进行性肌阵挛性癫痫的主要病因，鉴别诊断与药物治疗
进行性肌阵挛性癫痫（Progressive Myoclonic Epilepsy，PME）是一组少见的，与遗传密切相关的癫痫综合征，临床上主要表现为癫痫、肌阵挛和进行性加重的以认知功能障碍、共济失调为主的神经系统退行性改变。首例见诸文字的PME的报道始于19世纪末期，Unverricht（1891年，1895年）和Lundborg（1903年）以及Lafora（1911年）相继报道了PME病人。Unverricht和Lundborg报道的PME病人分布在北欧的波罗的海国家，因此又称之为波罗的海肌阵挛。Lafora报道的PME病人预后不良，且发现了异常的细胞内包涵体（Lafora小体）。此后越来越多的PME病因逐渐被发现并明确下来。
PME的诊断首先依靠患者临床症状及脑电图的分析，该病早期阶段诊断可能和肌阵挛性癫痫及其他特发性癫痫相混淆，但患者经正规抗癫痫治疗症状仍加重，同时出现进行性加重的神经功能甚至其他系统功能障碍则可以逐渐明确诊断。不同类型的PME在起病年龄、形式、病情进展、诊断治疗等方面都有各自的特点。
表1 PME的主要病因与临床特点
进行性肌阵挛性癫痫（Progressive Myoclonic Epilepsy，PME）的主要病因与鉴别诊断 | ||||
疾病（基因） | 遗传方式 | 发病年龄 | 认知功能 | 其他临床线索/辅助检查 |
神经元蜡样脂褐质沉积症（PPT1, TPP1, CLN3, DJAJC5, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF, KCTD7） | AR /罕见AD 晚发型 | 多见于儿童早期 | 早期进行性下降 | 视力减退常见（除外Kuf/成人型）。年龄，神经电生理（脑电图，视觉诱发反应，视网膜电图），皮肤活检, 酶学分析，MRI有助于表型的描述 |
Lafora病（EPM2A/ EPM2B or NHLRC1） | AR | 12-15岁，或者更早 | 早期下降常见 | 起病初可误诊为遗传性全面性癫痫（特发性全面性癫痫），可表现为枕部视幻觉发作。共济失调。皮肤活检（需完整的汗腺导管）可见Lafora小体 |
Unverricht-Lundborg病（最常见的PME病因）（CSTB，即EPM1） | AR | 5-15岁 | 无/轻度/晚期下降 | PME最常见的病因，轻度共济失调，其他全面性癫痫发作 |
北海PME（GOSR2） [高尔基Qb-SNARE复合体（囊泡运输）功能障碍] | AR | 伴共济失调：< 2岁 PME：> 5岁 | 缓慢或无下降 | GTCS，失神发作和跌倒发作。进行性体力衰退，脊柱侧凸，并指（趾），弓形足，高肌酸激酶血症 |
钾离子通道基因突变“MEAK”所致的肌阵挛性癫痫伴共济失调（KCNC1） | AD | 6-14岁 | 晚期下降，程度较轻 | 早期与Unverricht-Lundborg病表现相似但晚期疾病进展明显 |
PRICKLE1相关的PME伴共济失调（PRICKLE1） [PRICKLE蛋白在胚胎发生时参与细胞极性信号传输] | AR | 5-10岁 | 通常保留 | 共济失调，肌阵挛可影响延髓/面部肌肉 |
动作性肌阵挛肾功能衰减综合征（SCARB2/LIMP2） | AR | 10-20岁间出现 | 通常保留 | 共济失调，构音障碍，伴或不伴肾功能衰竭。常见于法国人群 |
唾液酸沉积症（NEU1） 1型：樱桃红斑肌阵挛综合征 2型：半乳糖唾液酸贮积症 | AR | 1型：青少年至成人 2型：婴儿至儿童早期 | 1型：通常正常 2型：常有认知缺损 | 1型: 视觉障碍，共济失调 2型: 贮积病体征（角膜混浊，面容粗糙等）。尿唾液酸寡糖可升高 |
戈谢病（Gaueher disease）3型（GBA） （非婴儿神经元病型） | AR | 通常> 2岁 | 晚期下降 | 白细胞酶学分析（β-葡糖脑苷脂酶），延髓，锥体束以及动眼神经体征 |
肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）（MT-TK） | 线粒体遗传 | 儿童常见，任何年龄均可出现 | 下降（程度各异，可较轻） | 肌肉活检，常多系统受累，（肌病，视神经萎缩，身材矮小，耳聋） |
CARS2突变（CARS2编码线粒体半胱氨酰-tRNA合成酶） | AR | 5-10岁 | 下降 | 新型MERFF样综合征；四肢轻瘫，视力，听力下降 |
齿状核红核苍白球路易体萎缩/DRPLA（DRPLA） | AD | PME通常在20岁前出现 | 下降 | 共济失调，肌阵挛，癫痫发作，相关结构萎缩（例如小脑），常见于日本 |
神经丝氨酸蛋白酶抑制剂病（Neuroserpinopathy）（SERPINI1） | AD | 儿童至成人 | 下降 | 晚发痴呆表现，额叶综合征，脑活检（Collin小体） |
KCTD7突变（编码钾通道四聚化结构域7） | AR | < 2岁 | 快速下降 | 快速运动功能退化，其他癫痫发作类型 |
CERS1突变（编码神经酰胺合成酶1） | AR | 6-16岁 | 下降 | GTCS |
AFG3L2突变（编码线粒体内膜的一种ATP蛋白水解酶复合体催化亚基） | AR | 儿童 | 轻度受累 | 共济失调或痉挛性共济失调伴PME |
其他已知的与PME相关的疾病：伴脑部铁沉积的神经退行性变（Neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA-related disorders），Tay-Sachs病（GM2神经节苷脂沉积症），乳糜泻，阿尔茨海默病 其他与PME相关的新型基因（个案或家系报道）: 5, 10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症（MTHFR突变，可治）: ASAH1突变, PRNP 突变, SACS突变, TBC1D24突变, LMNB2突变 缩写说明：GTCS：全面性强直阵挛癫痫；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；MERRF：肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 | ||||
PME的治疗需要在控制癫痫发作的基础上积极治疗原发病，各种类型PME在治疗上有各自特点。对于癫痫发作的控制，丙戊酸钠为首选，但由于丙戊酸抑制血清肉碱的吸收因此禁用于MERRF的患者；丙戊酸钠联合氯硝西泮、苯巴比妥、左乙拉西坦、托吡酯等使用对发作控制有帮助；唑尼沙胺及大剂量吡拉西坦对控制肌阵挛有效；常规抗癫痫药卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、苯妥英钠、氨己烯酸、噻加宾等会加重患者病情避免使用；拉莫三嗪可加重患者肌阵挛也应慎用；抗生素美罗培南可能加重患者发作症状。
表2 PME的选药要点
可用于PME治疗的药物 | 可加重肌阵挛的药物 |
丙戊酸钠（避免用于MERRF患者） | 拉莫三嗪 |
左乙拉西坦 | 苯妥英 |
托吡酯 | 卡马西平 |
氯硝西泮 | 奥卡西平 |
唑尼沙胺 | 噻加宾（Tiagabine） |
苯巴比妥 | 氨己烯酸 |
[参考文献]
1.Allen NM, Shahwan A, Madigan C, Nestor T, King MD. Clinical Reasoning: Juvenile neurocognitive decline: A "snaky" diagnosis. Neurology. 2015 Dec 1;85(22):e170-4.
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4.李秀华, 陈葵. 癫痫综合征的再认识以及癫痫综合征中的进行性肌阵挛癫痫. 临床和实验医学杂志. 2011年20期
5.袁靳闲, 陈阳美. 进行性肌阵挛癫痫. 中华临床医师杂志（电子版）. 2012年9期