帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的临床表现包含了运动症状和非运动症状。除了传统的运动症状外，长期服用左旋多巴导致的异动症，即药源性异动症、左旋多巴诱导异动症(levodopa-induced dyskinesia，LID)，也可随着病情的进展而逐步出现。PD患者的异动症可在长期应用多巴制剂后出现，也可由所植入脑起博器的电刺激而产生，称为电刺激诱导异动症(stimulation-induced dyskinesia，SID)。出现LID或SID的患者共占全部患者的15％。临床观察到，由于DBS术后患者大都仍无法完全停止左旋多巴的服用，因此，现就PD患者的LID和SID做以全面性的综述，为临床患者出现的异动症提供用药或外科手术建议。

一、异动症的发生机制

关于PD异动症的发生机制目前仍未十分清楚，目前的相关研究主要集中于药物方面，例如：突触前及突触后机制和受体及调节因子的作用等等。目前认为，剂峰型异动症和双相型异动症应有部分独立的发病机制。现今多数研究主要集中于以下几个方面。

1. 突触前及突触后机制：随着PD病程的进展，严重的黑质-纹状体病变使多巴胺能神经元逐渐减少，对多巴胺的储存和清除显着下降，导致细胞外多巴胺水平显着波动。且纹状体棘状神经元上多巴胺受体受到异常的波动性刺激，引起基因表达、信号转导及神经元可塑性发生改变，使本已失衡的多巴胺能环路功能更加异常，这是主要的突触前机制。在突触后水平，多种分子机制均参与，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活所造成的下游级联反应、多巴胺D1受体及代谢型谷氨酸受体等。

2. 受体及调节因子的作用：兴奋型谷氨酸受体和多巴胺受体共定位于纹状体神经元上，两者相互影响。多巴胺长期波动性刺激易影响谷氨酸受体的状态及突触传递效率，使谷氨酸受体磷酸化，最终使细胞信号传导通路功能异常，从而致使异动症出现。γ-氨基丁酸(GABA)受体在异动症产生的病理生理中也起着重要作用。γ-氨基丁酸可调节谷氨酸能神经元对纹状体神经传入，并可调控纹状体多巴胺的合成与释放，从而与黑质神经元的兴奋性紧密联系。此外，纹状体神经元中的5-HT1A、5-HT2A、肾上腺素以等受体功能变化均可参与异动症的发生机制。

二、异动症的临床表现

PD患者长期服用左旋多巴后可能出现异动症。PD患者的异动症状可为舞蹈样、刻板样运动以及肌张力障碍。症状主要累及躯干和四肢，也可在头面部出现。常见的临床类型有以下三种。

1. 剂峰型：由于服药后神经突触间隙的多巴胺浓度升高、多巴胺受体过度兴奋导致。肢体的异动可从症状严重侧的足部开始。治疗时可采用“少量多次”的给药方法或酌情加用金刚烷胺。然而，对于病程较长的患者，减少左旋多巴的剂量虽可减少异动症的发生，但是却可能使症状波动明显，故在减少复方左旋多巴剂量的同时，可适当的加用多巴胺受体激动剂。

2. 双相型：在药物起效之初和剂末时出现，多发生于病程长的PD患者，常继发于剂峰型异动症之后。可能与多巴胺的储存能力下降导致血药浓度不稳定有关。可增加左旋多巴类制剂的单次服药量和服药次数，并且增加多巴胺受体激动剂或儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。

3. 关期肌张力障碍：多数发生于晨起服药前左旋多巴血药浓度较低时。可于就寝前服用长效的左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂。

脑深部电刺激(DBS)刺激丘脑底核(STN)或苍白球内侧部(GPi)是目前外科治疗PD最有效的方法。该方法可极大程度的改善PD患者的震颤、僵直和运动迟缓等症状，使患者减少口服左旋多巴的剂量，亦能在一定程度上改善PD患者的LID。Zheng等的研究显示，SID多数发生在刺激靶点对侧的下肢(67.5％)，其次是发生在对侧上肢(15.0％)，而较少发生于躯干(2.5％)。并且，当累及上肢或下肢时，异动症状通常在肢体末端更为明显。尽管SID和LID在临床表现上极为相似，但二者的发生机制却是不相同的。

三、可能的异动影响因素

1. 起病年龄、病程与多巴胺制剂的使用情况：早发型(起病年龄<59岁)患者服药后出现异动症的风险较高，且异动症状往往在疾病早期就出现。53％的早发型PD患者使用左旋多巴治疗5年内即可出现LID，而在相同时限内，晚发型患者异动出现的比例则为16％。由于早发型患者对左旋多巴治疗的敏感性较好，因此在服药后较易出现异动症状。随着左旋多巴治疗时程的延长，出现异动症等运动并发症的机率显着增加。

2. 遗传因素：临床上可以观察到，有些患者即使长时间应用大剂量的左旋多巴，仍然不会出现任何运动并发症。多巴胺D2受体的短串联重复序列基因多态性能减少异动症的发生，且多巴胺转运体基因上的串联重复序列可以预测PD患者LID的发生。

3. 性别：女性PD患者产生LID的比例高于男性，可能与女性体内多巴胺受体基因DRD2的表达高于男性有关。另外，女性平均体重较男性低，服药后体内左旋多巴的浓度与该药物的生物利用度比男性高，因此，女性异动症的发生风险较男性高也可能与其体重以及药代动力学差异相关。

4. DBS的参数设置：DBS为目前外科治疗PD的首选办法，然而，STN-DBS术也已经被证实可能诱发或加重患者的异动症状。DBS程控参数的调节辅以口服药物的调整对于DBS术后患者至关重要，此须由经验丰富的医生对症状进行深入的观察后才能最大程度地减少异动症等DBS不良反应的发生，从而减轻术后患者的痛苦。

四、异动症对生活质量的影响

异动症患者生活质量评分下降。然而，一旦将一些混杂因素，如病情严重程度和治疗时间等考虑进去，则异动症与生活质量下降并非正相关。在病程超过15年的PD患者中，94％可患有异动症，但只有12％患者认为异动症非常严重。这也许可以解释上述矛盾，即异动症通常较轻微，对日常生活影响较小，只有少数进展期患者伴随严重的致残性的异动症，而这些患者的生活质量明显下降。近期的临床试验使用更多方法来评估生活质量，以便获得更多关于治疗异动症改善生活质量的信息。这可以帮助确认客观异动症严重性的改善是否可以转化为患者主观获益。

五、异动症的预防和治疗

异动症等PD运动并发症发生的主要原因是黑质多巴胺能神经元丢失导致其储存和释放多巴胺的调节能力下降、多巴胺受体的功能和表达水平异常等。持续经十二指肠输注左旋多巴目前被认为具有较好的应用前景。LID的早期预防策略主要为起始治疗使用多巴胺激动剂。

近年来，DBS在世界范围内被广泛应用，已成为治疗异动症的主要外科手段。DBS靶点的选择、电压、脉宽和刺激频率等都将影响最终的手术效果。苍白球腹侧DBS已被证实具有直接的抗异动和抗运动障碍疗效；而STN-DBS则被认为可能是由于患者术后能降低多巴制剂的用量而间接起到治疗LID的功效，而患者术前和术后给予相同剂量的多巴制剂，却发现患者术后LID的症状可以减轻，表明DBS亦可能直接降低异动症的发生，尤其当电刺激位于STN的腹侧缘时。手术方法和术前不同的STN靶点选择等因素都将影响DBS术后的疗效。Herzog等的研究显示，STN-DBS的最佳刺激位点为STN的侧部和背侧缘。STN背侧缘和未定带的高频电刺激能减少约50％LID的发生，并且可以降低患者日服的左旋多巴剂量。最佳的药物调整可以将PD的“关”期减少1-2 h，而DBS可减少“关”期5-6 h，这样就可以在许多患者中减少药物用量，从而减少药物源性异动症的发生。DBS手术治疗是一个系统化的治疗过程，术后程控结合药物调整是维持DBS疗效至关重要的部分。若脑深部刺激器的参数设置欠妥，将可能导致某些并发症，影响患者生活质量，甚至引起严重不良后果。

综上，异动症是PD患者接受药物或DBS治疗过程中常出现的不良反应，对患者生活质量造成一定影响。因此，积极预防异动症的发生对于患者生活质量的提高有着重要意义。今后的研究可着眼于DBS参数的适当调控，并研制新型药物，以期更好预防异动症的发生。

中华神经外科杂志  2015年5月第31卷第5期

作者：黄筑忆（清华大学医学中心） 左焕琮 马羽（清华大学玉泉医院）