发热-头痛-复视-脑脊液炎性改变
病历摘要
患者，男，22岁，主因间断发热头痛2周，意识恍惚7d于2014年7月31日第1次入宣武医院。患者于2014年7月17日无明显诱因出现发热，测体温38℃左右，伴头痛，头痛为全脑胀痛，能忍受，无腹痛、腹泻，无咳嗽、咳痰，口服抗生素治疗(具体不详)体温恢复正常，头痛也略有好转。2014年7月24日工作时突然出现意识恍惚不清，对周围发生的事情缺乏记忆，想说话表达但不能言语，偶尔能听懂简单指令。立即到当地医院就诊，查腰椎穿刺，脑脊液测压力300mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，白细胞372×10^6/L，单核细胞0.2，多核细胞0.8，葡萄糖1.1mmol/L，蛋白8.06g/L，氯化物108mmol/L，给予阿昔洛韦0.5g静脉滴注、1次/18h抗病毒，头孢曲松2g静脉滴注、1次/d抗炎，甘露醇125ml静脉滴注、1次/8h降颅压，3d后患者意识状态逐渐好转，可交流，能配合查体，但遗留记忆力减退，反应缓慢。后至解放军三零九医院就诊，为除外“结核性脑膜脑炎”查结核菌素(PPD)试验结果为阴性，复查腰穿：压力220mmH2O，白细胞239×10^6/L，单核细胞0.92，多核细胞0.08，葡萄糖2.15mmol/L，蛋白1.99g/L，氯化物107mmol/L，腺苷脱氨酶(ADA)：38.3U/L，结核抗体阴性，混合淋巴细胞培养阴性，结核分支杆菌检测阴性，不考虑结核性感染，继续抗病毒、抗炎治疗。2014年7月31日至宣武医院就诊，收入神内11组。
既往史：既往体质一般，2014年2月无明显诱因出现左眼视物双影，当地医院诊断为“眼周肌肉神经萎缩”，目前左眼有复视，左眼轻度外展受限。患者长期在河北保定居住，否认接触发热患者。
入院体格检查：血压110/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，体温38.5℃，神清语利，高级皮质功能正常，左眼球外展轻度受限，有复视，余颅神经查体阴性。颈软无抵抗，四肢肌力、肌张力、腱反射正常，右侧病理征阳性，全身深浅感觉未见异常，共济运动正常，双侧克氏征阳性。
诊治经过：入院后完善相关检查，血尿便常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、生化均未见明显异常。头颅MRI平扫+增强：左额部凸面见小斑片状异常信号，T1WI/T2WI上为等信号，FLAIR上为稍高信号。静脉注射Gd-DTPA后，左额部凸面病灶可见明显强化，局部脑膜强化较明显；右外侧裂内见结节状强化；双侧颞叶脑膜显著增厚强化(图1)。治疗上，继续维持院外抗病毒、抗炎、脱水降颅压治疗，一周后复查腰穿：压力180 mmH2O，白细胞599×10^6/L，单核0.97，多核0.03，葡萄糖1.89 mmol/L，蛋白3.01g/L，氯104mmol/L。患者病情迁延，经过系统抗炎和抗病毒治疗后白细胞数及蛋白较入院时均明显升高，葡萄糖及氯化物低，因此考虑化脓性脑膜脑炎及病毒性脑膜脑炎可能性不大，结核性脑膜脑炎不能完全除外，请胸科医院结核病专家会诊，认为临床表现和脑脊液特征支持结核，但患者病情较轻，且血和脑脊液TB-SPOT为阴性，胸CT未见明显病变，考虑结核性脑膜脑炎诊断证据欠充分，但建议抗结核试验性治疗后观察脑脊液变化。故给予试验性抗结核治疗。同时脑脊液细胞病理学可见成片淋巴细胞异型性明显，可见核分裂象，考虑为T淋巴组织增生性病变，肿瘤待除外。为除外淋巴瘤等，查血流式细胞学，未见明显非造血细胞，可除外淋巴瘤。同时，仔细追问病史，患者表示曾于发病前半年在内蒙居住2个月，食用羊肉、鹿肉、袍子肉，从内蒙回到河北后曾觉得全身疲乏，无发热、未在意。结合患者临床表现、脑脊液特点和可疑疫区接触史，应考虑到布氏杆菌病可能。遂查布氏杆菌感染相关试验(血凝集试验和虎红试验)，结果布氏杆菌血凝集试验、虎红试验结果回报均阳性，脑脊液DNA检出人布氏杆菌，考虑“布氏杆菌感性脑膜脑炎”，遂停用抗结核药物，给予联合多西环素片0.1g口服每天2次，利福平0.45g口服每天1次，链霉素1g静脉滴注每天1次，但因患者链霉素皮试阳性，遂改为环丙沙星注射液400ml静脉滴注每天1次联合治疗一周，复查腰椎穿刺脑脊液，压力280mmH2O，白细胞461×10^6/L，单核细胞0.96，多核细胞0.04，葡萄糖1.94mmol/L，蛋白2.96g/L，氯103mmol/L，白细胞及蛋白均较前降低；脑脊液NMDA抗体弱阳性。患者精神状态良好，无头痛，无意识障碍、失语，查体：体温36.6℃，左眼外展稍不到边，露白1mm，余神经系统查体正常。出院后继续抗布氏杆菌治疗。
第二次入院情况：2014年9月29日患者经环丙沙星注射液400ml静脉滴注，每日1次，连用2周，联合多西环素片0.1g口服每日2次，利福平0.45g口服每日1次，共45d后，第二次就诊。患者无发热头痛，精神状态良好，有轻微恶心、呕吐，自觉体力下降。复查腰穿脑脊液，白细胞数较第一次出院时明显升高，蛋白仍高较前无明显变化，考虑患者对环丙沙星不敏感，将环丙沙星改为庆大霉素24万单位肌注每天1次，联合多西环素0.1g口服每日2次，利福平0.6g口服每日1次。一周后复查腰椎穿刺脑脊液压力、白细胞及蛋白较本次入院时明显降低，糖、氯化物正常，患者自觉症状明显好转出院。出院后继续给予庆大霉素连用2周，联合多西环素片、利福平胶囊共45d后复诊。
第三次入院情况：2014年12月9日患者经上述方案治疗后第三次就诊。患者体质较前明显增强。复查腰穿脑脊液：白细胞、蛋白较前次明显下降，但仍高于正常，布氏杆菌血凝集试验、虎红试验阳性。考虑颅内感染仍然存在，故建议出院后继续该方案治疗45d。
第四次入院情况：2015年3月18日患者经抗布氏杆菌治疗累计半年后第四次就诊。体质恢复至发病前水平。复查腰椎穿刺脑脊液：压力稍高，白细胞数已基本正常，蛋白较前降低，但仍高于正常，布氏杆菌血凝集试验、虎红试验阳性，血及脑脊液抗NMDA抗体阴性。继续给予多西环素片、利福平胶囊口服，1个月后复诊。
布氏杆菌病是世界上最常见的人畜共患传染病，全球分布不均。在我国，该病主要流行于内蒙古自治区、吉林省、黑龙江省和新疆维吾尔自治区等地。人因接触病畜或食用受染的牛奶、奶制品或肉而感染。该患者发病前曾在内蒙居住2个月，有接触史。神经型布氏杆菌病是布氏杆菌病一种少见的类型，发生率为1.7％-10％，病死率为0％-7％。该病临床表现多样，最常见的是脑膜炎、脑膜脑炎或脑脊髓膜炎。
布氏杆菌性脑膜脑炎临床一般表现为发热、头痛、恶心、呕吐等全身症状，神经系统症状主要表现为精神状态异常及意识障碍，多数患者可出现脑膜刺激征阳性，此外Gul等研究发现，脑神经受累是其最常见的神经系统并发症，其中听神经和展神经最易累及，其次为面神经。影像学一般表现为炎症反应、白质损害、血管损伤。脑脊液在发病初期细胞数和蛋白轻度升高，糖和氯化物正常，类似于病毒性脑膜炎改变，晚期细胞数明显升高，以淋巴细胞为主，糖和氯化物降低，类似于结核性脑膜炎，给临床诊断带来困难。血清布氏杆菌凝集试验对神经型布氏杆菌有大的诊断价值，布氏杆菌凝集试验效价在非流行地区>1:160，流行地区>1:320即表明感染布氏杆菌。该患者为青年男性，急性起病，主要表现为间断发热、头痛、意识恍惚和运动性失语。入院查体符合脑膜炎改变。查腰穿脑脊液压力高，白细胞数明显升高，由多核细胞为主过渡到单核细胞占绝对优势，蛋白明显升高，曾先后被诊断为化脓性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、结核性脑膜脑炎、淋巴瘤。化脓性脑膜脑炎多呈爆发性或急性起病，高热，全身感染中毒症状重，颅高压及脑膜刺激征明显，可有脑实质受累表现，脑脊液中白细胞明显增高，>1000×10^6/L，以中性粒细胞为主，蛋白高，糖很低。该患者最初的病史支持，但多次查脑脊液白细胞数相对少，均未超过1000×10^6/L，以单核细胞为主，初期经抗炎治疗后症状好转，但随着病程进展脑脊液白细胞数及蛋白继续升高，因此可除外化脓性脑膜脑炎。病毒性脑膜脑炎多急性起病，以头痛、发热为首发症状，为良性自限性病程，脑膜刺激征为主要表现，一般无颅神经受累，腰穿脑脊液检查压力正常或稍高，白细胞正常或轻度增高，一般在100×10^6/L以下，早期以多核细胞为主，8-48h后以单核细胞为主，蛋白轻度升高，糖、氯化物正常。该患者脑脊液均高于100×10^6/L，发病初期经抗病毒治疗后症状及脑脊液均有好转，但随着病程进展，抗病毒应用4周后脑脊液白细胞数及蛋白又明显升高，因此可除外病毒性脑膜脑炎。结核性脑膜脑炎一般为亚急性起病，为慢性迁延性病程，可有低热、盗汗等结核中毒症状，脑膜刺激征和颅高压明显，可伴有颅神经损害，脑脊液白细胞数为轻到中度升高，常为(100-500)×10^6/L，以淋巴细胞增多为主，蛋白增高明显常为1-2g/L，糖及氯化物下降，特别是氯化物下降明显。该患者脑脊液改变与结核性脑膜脑炎最为相似，但患者PPD试验、脑脊液结核抗体、脑脊液混合淋巴细胞培养、结核分支杆菌检测均为阴性，病情也较一般结核性脑膜脑炎轻，病程更迁延。患者脑脊液细胞学检查出异常淋巴细胞增生，曾考虑为肿瘤相关性疾病，脑膜癌病也可表现为脑膜刺激征和颅高压症状，脑脊液细胞学找到肿瘤细胞能够确诊，但随后行脑脊液免疫组化及流式细胞学检查未见肿瘤细胞及肿瘤相关性指标升高，可除外肿瘤。患者第一次入院检查脑脊液NMDA抗体弱阳性，但患者整个发病过程无明显精神症状，脑脊液白细胞数及蛋白明显高于正常，不支持NMDA脑炎诊断，考虑为脑脊液蛋白增高导致的假阳性，第二次入院再次复查脑脊液NMDA抗体转为阴性即可证实。后该患者查布氏杆菌凝集试验及虎红试验结果均显示阳性，脑脊液DNA检出布氏杆菌，经抗布氏杆菌治疗后症状及脑脊液明显好转，最终确诊为布氏杆菌性脑膜脑炎。由此看来，该例的诊断颇具曲折性。
布氏杆菌主要在细胞内生存繁殖，普通药物很难进入细胞内杀死细菌，故布氏杆菌病很难根治且易复发，应选择有较强的细胞内和中枢神经系统渗透作用的抗生素联合应用，以长疗程或多疗程治疗。对于布氏杆菌脑膜脑炎的治疗目前国内外多以多西环素(100mg，每日2次口服，持续6周)和利福平(600-900mg，每日1次口服，持续6周)为基础用药，联合氨基糖苷类(链霉素1g，每日1次肌肉注射；或者庆大霉素3-5mg/kg，每日1次静脉滴注或肌肉注射，持续2-3周)，或者头孢曲松(2g，每日1次静脉滴注或肌肉注射)或者喹诺酮类(环丙沙星750mg，每日2次口服，或者氧氟沙星400mg，每日2次口服)其中的1种，3种抗生素联合治疗，可取得较好效果。该患者确诊为布氏杆菌感染后，最初应用联合多西环素0.1g每日2次口服，利福平0.45g每日1次口服，共6周，环丙沙星注射液400ml每日1次静脉滴注，共3周。第二次入院复查脑脊液无改善，白细胞数及蛋白较前均明显升高，后将环丙沙星改为庆大霉素24万U，每日1次肌注，共3周，联合多西环素0.1g每日2次口服，利福平0.6g每日1次口服，共6周。第三次入院复查脑脊液白细胞数及蛋白较前明显降低，但仍高于正常，继续该方案治疗6周。第四次入院复查脑脊液白细胞数已基本正常，蛋白较前降低，但仍高于正常，遂继续给予多西环素、利福平治疗，1个月后复诊。患者用药时间长，正规抗布氏杆菌治疗已有8个月，已经远远超过了指南推荐的6周，该例研究证实布氏杆菌脑膜脑炎治疗的艰巨性，也提示我们应早期、联合用药、足够疗程，建议至少治疗半年以上，才可明显改善预后。
该患者在诊疗过程中共做腰穿9次，我们首次系统的监测了病程中脑脊液的改变。这也提示我们，对于布氏杆菌脑膜脑炎治疗效果的长期评价，不能仅仅依靠临床表现，还需要借助腰穿脑脊液白细胞数、蛋白，以及血布氏杆菌抗体凝集试验来监测评价，以指导我们用药时间。
综上所述，布氏杆菌性脑膜脑炎临床表现缺乏特异性，极易误诊，当患者脑脊液检查为炎性感染改变，临床表现不典型，需考虑神经型布氏杆菌病的可能。布氏杆菌病很难根治且易复发，应选择有较强的细胞内和中枢神经系统渗透作用的抗生素联合应用，以长疗程或多疗程治疗。
中华医学杂志 2015年10月第95卷第37期
作者：弥娜 武力勇 厉含之 冯雪研 李洁莹 张婧 矫黎东 李军杰 王琳 贾建平（首都医科大学宣武医院神经内科）