肝豆状核变性，又称Wilson's disease(MIM 277900)是由于ATP7B基因突变所致的一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，人群患病率1/30000-100000，致病基因突变携带率1/90。有文献报道中国和日本人种的患病率高达1/10000。ATP7B基因突变一方面造成铜蓝蛋白生成明显减少，另一方面导致肝细胞内铜离子转运及排出障碍，直接造成肝细胞破坏和血液中铜离子含量明显增高。理论上游离的有害性铜离子可以沉积在所有组织中引起病变，但是临床上绝大多数患者都是以肝脏和(或)神经系统受累为主要表现。至于游离的铜离子如何选择性地进入不同的组织，不同的组织需要多少游离铜离子的沉积才会出现临床表现，是否存在其他调节基因参与铜离子的排出或致病等等目前并不明确。肝豆状核变性病如果不治疗，患者将因进行性肝功能衰竭而死亡。然而，如果能早期诊断，并在医师指导下终生饮食控制(低铜饮食)和药物治疗，绝大多数患者可以正常上学、工作、结婚和生育，有接近正常人的寿命。如果家长或患者因为种种原因中途停止治疗，则停药后的9个月-3年，患者病情可以出现不可逆性的恶化，甚至死亡。可见终生治疗对肝豆状核变性患者和家庭的重要性尤为显著。

典型的肝豆状核变性患者通常指患者有肝脏受累的表现(包括转氨酶增高、急/慢性肝炎、肝硬化和肝功能衰竭)和(或)锥体外系症状(运动障碍、肌张力障碍和精神症状等)，同时角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白明显降低(＜200mg/L)和24h尿铜含量增高(＞100μg)。此类患者不需要进行其他实验室检查即可临床诊断为肝豆状核变性患者，并给予终生治疗。

不典型的肝豆状核变性患者通常指患者有肝脏受累的表现、或锥体外系症状、或其他脏器受累的表现，但是角膜K-F环、血清铜蓝蛋白和24h尿铜含量3项异常不同时出现，临床上不能诊断肝豆状核变性，必须进行其他实验室检查才能明确诊断。此类患者中最常见的情况是学龄前期儿童入托或入学体检时发现血清转氨酶升高，进一步检查示铜蓝蛋白不同程度降低，而角膜K-F环阴性，24h尿铜含量正常。

对不典型肝豆状核变性患者的诊断关键是要鉴别以下3种情况。第一，非肝豆状核变性患者由于其他原因造成转氨酶升高，如各种感染、药物性肝损害、免疫性肝病、肌源性肌病和其他代谢性疾病等。而铜蓝蛋白水平的降低是由于其他原因所致，如年龄小于2岁，尤其6个月以内的婴儿铜蓝蛋白水平可以很低；肾脏或肠道大量丢失蛋白；终末期肝脏疾病造成蛋白合成明显降低；Menkes病和低铜蓝蛋白血症等。第二，携带肝豆状核变性基因1个致病突变的正常人，人群中患病率1/90。终生不发病，也不需治疗。但是，他们血清铜蓝蛋白水平可以不同程度降低，24h尿铜在正常上限，青霉胺负荷试验后尿铜可以增高，肝脏铜含量中度增高。所以，当此类携带者由于其他原因出现转氨酶升高时，容易被误诊为肝豆状核变性，而错误的终生接受药物治疗。第三，不典型肝豆状核变性患者，在病程早期(症状前患者)或以非肝脏或神经系统受累为首发症状时，血清铜蓝蛋白明显降低，但是角膜K-F环和(或)24h尿铜可以在正常范围。此类患者如果不进行进一步的实验室检查，不能区别是健康携带者或症状前患者，临床上不能诊断为肝豆状核变性。

2008年中华神经科杂志《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》和2009年中国现代神经疾病杂志解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》中强调了角膜K-F环、血清铜蓝蛋白水平和24h尿铜含量在疾病临床诊断中的重要作用，即患者具有肝病症状或锥体外系症状时，以上3项同时异常即可确诊肝豆状核变性，无需行进一步检查。并没有直接建议如果以上3项中仅有1项或2项异常时的进一步检查方法。在基因诊断中，推荐对临床可疑但家系中无先证者的患者，直接检测ATP7B突变进行基因诊断。

2008年Roberts等在“Practice guidelines：diagnosis and treatment of Wilson disease AASLD”中针对原因不明的肝病或有神经系统症状患者，如果考虑肝豆状核变性时首先检查角膜K-F环、血清铜蓝蛋白水平和24h尿铜含量，3项之中有任何1项或以上在正常范围之内时，建议先行肝脏铜含量检测，肝脏铜含量超过250μg/g干燥肝组织即可明确诊断，如果仍不能确诊再行基因突变分析。

2012年《EASL Clinical Practice Guidelines：Wilson's disease》中沿用了2001年第八届国际肝豆状核变性年会提出的诊断积分系统，以典型的临床症状和体征为基础积分，包括角膜K-F环(阴性0分、阳性2分)、神经系统症状(阴性0分、轻度1分、重度2分)、血清铜蓝蛋白(正常0分、轻度降低1分、明显降低2分)和Coombs阴性的溶血性贫血(不存在0分、存在1分)，满分为7分的基础上达到4分即临床诊断成立。如果低于4分，进一步行24 h尿铜含量测定(正常0分、高于正常1-2倍1分、2倍以上增高2分)、肝脏铜含量测定(正常-1分、轻度增高1分、5倍以上增高2分)和基因突变分析(无突变0分、1个突变1分、2个突变4分)。总分达到4分即可确诊肝豆状核变性。

北京协和医院儿科遗传门诊多年来为数百例不同年龄的肝豆状核变性患者指导治疗，为肝豆状核变性患者家庭提供遗传咨询和产前诊断服务。针对越来越多的学龄前不典型患者(即偶然发现转氨酶升高、血清铜蓝蛋白水平不同程度降低)，我们的原则是诊断明确立即给予治疗，诊断不明确不急于治疗，坚持定期随诊和重复相关实验室检查。虽然肝豆状核变性是一个可以出现多脏器受累的代谢病，但是其致病机制与体内铜含量异常增高有关，所以在诊断时要有足够的证据证明体内铜的含量是增高的。现有的检查方法中直接反映体内铜含量增高的有24h尿铜、肝组织含铜量和角膜K-F环。国内目前少有实验室可以检测肝铜含量。而24h尿铜和角膜K-F环在肝豆状核变性患者中可以出现异常，在其他疾病时同样可以出现异常，如自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病可致角膜K-F环阳性；慢性活动性肝炎、胆汁淤积和肝硬化可致尿铜增高。

在没有足够证据证明患者体内铜含量明显增加的情况下，如果不进行进一步检测即开始治疗存在一定的风险。一是可能错误地将正常携带者诊断为患者，错误地终生用药治疗。二是在针对症状前患者的治疗过程中，当所有检查均正常时(通常发生在治疗后数月至数年之内)，家长有可能因担心药物副作用、怀疑临床诊断而自己停止治疗。而停止药物治疗的患者有可能在数年后出现严重的、药物难以控制的脏器损害。

对于不典型患者，角膜K-F环、血清铜蓝蛋白和24h尿铜含量3项检查有1项或以上正常时，在除外感染等原因所致肝损害后，建议给患者口服保肝药物2-3个月，复查转氨酶、角膜K-F环、铜蓝蛋白和24h尿铜含量，如果结果与前相同，建议进一步进行ATP7B基因突变分析。如果发现2个致病突变，则诊断明确，立即开始饮食控制和药物治疗。如果仅发现1个致病突变，则考虑患者可能为健康携带者，但也不能完全除外少数患者另一个致病突变用常规外显子测序的方法不能被检出的可能性，建议定期随诊直至患者转氨酶正常，或确诊为其他疾病。如果患者没有ATP7B基因突变存在，则肝豆状核变性的可能性很小，建议进一步进行其他病因的检查。如果患者口服保肝药物2-3个月，复查转氨酶正常，而角膜K-F环、铜蓝蛋白和24h尿铜含量仍有1项或以上不正常时，建议停用保肝药物，定期(2-3个月)随诊，定期查体，复查转氨酶。如果查体没有神经系统异常体征，转氨酶持续正常超过6-12个月，则患者此次肝功能异常是肝豆状核变性所致症状前表现的可能性不大。可以延长随诊时间为每年1次。

基因突变分析除了可以确诊不典型患者之外，还可用于患者家系突变携带者检测，患者同胞基因突变状况分析和产前诊断。建议到有诊断肝豆状核变性基因经验的实验室进行基因突变分析，因为ATP7B基因不仅致病突变多，而且基因多态性也多，正确分析所检出的基因改变是否具有致病性在基因诊断中起着特别重要的作用。

总之，对于肝豆状核变性病症状前患者的诊断要慎重，没有足够的证据确诊不急于治疗，建议定期随诊和重复相关的实验室检查，有条件时进行基因突变分析可以明确诊断。

中华儿科杂志  2013年6月第51卷第6期

作者：邱正庆（中国医学科学院 北京协和医院儿科）