单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)是单纯疱疹病毒(HSV)引起的急性中枢神经系统感染性疾病，主要侵犯颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血坏死性病变，故又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎，亦称急性包涵体脑炎。
人类早在古希腊时期即已认识单纯疱疹病毒感染，并以疱疹(herpes)形容皮肤病灶。1925年，Goodpasture将人类唇疱疹内容物接种于家兔角膜，成功地制备出实验性脑炎动物模型；1941年，Smith在新生儿脑炎患儿脑组织中发现单纯疱疹病毒感染的核内包涵体(INIs)，并分离获得单纯疱疹病毒；1944年，zarafonetis等明确诊断首例成人单纯疱疹病毒性脑炎病例，尸检发现病灶部位神经细胞核内病毒包涵体，并从脑组织中分离出病毒，经交叉免疫实验和交叉中和实验证实为单纯疱疹病毒。1958年，Haymaker等报告42例单纯疱疹病毒性脑炎患者的尸检结果，其病理改变为脑组织柔软，灰质和白质(包括颞叶前部和中部、岛叶、扣带回、丘脑和基底节)大量出血性坏死，血管周围“袖套”现象、神经元核内包涵体；其共同的组织病理学特点为：血管周围单核细胞浸润、小胶质细胞增生、核内包涵体，单纯疱疹病毒性脑炎的诊断是发现神经元核内包涵体。
1965年，Leider等在Haymaker等的研究基础上对52例单纯疱疹病毒性脑炎病例资料进行总结，并提出诊断依据：补体结合实验抗体滴度升高或脑组织分离出单纯疱疹病毒。同年，Ross等发现，单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染患者血液中均存在交叉抗原反应，由此提出中和抗体方法对检测单纯疱疹病毒更具特异性的观点。但至1969年，Wilt等认为，血清单纯疱疹病毒特异性抗体水平升高有助于诊断，但一般发生于发病后10-12天，严重影响了其临床诊断价值。20世纪70年代，Pexman等对单纯疱疹病毒性和非单纯疱疹病毒性脑炎患者的颈动脉成像资料进行比较，发现单纯疱疹病毒性脑炎患者的颈动脉成像在微循环阶段呈异常改变，而非单纯疱疹病毒性脑炎患者则几乎无改变。至20世纪80年代，随着实验室技术的进步，单纯疱疹病毒性脑炎的诊断水平亦不断提高。1984年，Rapicetta等采用酶联免疫吸附试验(ELISA)从4例单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑脊液和血液中检出I型单纯疱疹病毒(HSV-1)IgG和IgM；1987年，Kahlon等采用免疫印迹法进一步证实单纯疱疹病毒性脑炎患者脑脊液和血液中的抗单纯疱疹病毒抗体可与病毒多聚肽——糖蛋白B发生特异性抗原抗体反应，并对35例经病理证实的单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑脊液糖蛋白B进行检测，其诊断灵敏度达97％、特异度为73％。
20世纪90年代初聚合酶链反应(PCR)问世，单纯疱疹病毒性脑炎的分子生物学诊断技术开始应用于中枢神经系统感染性疾病。1990年，Puchhammer-Stockl等采用PCR技术对单纯疱疹病毒性脑炎患者脑脊液单纯疱疹病毒DNA进行扩增，并与特异性寡核苷酸探针杂交，结果显示，人类DNA、巨细胞病毒DNA、水痘-带状疱疹病毒DNA与寡核苷酸探针未发生阳性反应，其中仅6例经病理证实为单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑脊液PCR反应呈阳性，42例其他中枢神经系统疾病患者脑脊液PCR反应均呈阴性。
这一时期，影像学技术亦开始应用于中枢神经系统疾病的诊断，并不断进步。1990年，Albertyn通过MRI观察4例经临床和血清学明确诊断为单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑组织结构变化，与CT相比，MRI对颞叶异常改变更加敏感、所显示的病灶范围更为广泛，T2WI呈异常信号。因此认为，MRI有助于单纯疱疹病毒性脑炎的早期诊断，并可对遗留症状作进一步评价。20世纪90年代初期，影像学技术有了飞跃性进步，SPECT问世并应用于临床，使中枢神经系统感染性疾病的诊断领域更为广泛。1991年，Schmidbauer等采用99Tcm-六甲基丙烯胺肟(99Tcm-HMPAO)SPECT对2例坏死性单纯疱疹病毒性脑炎患者进行观察，发现其临床过程与神经影像学改变基本一致，可辅助诊断和随访；1996年，Burke等经临床研究提出，磁化传递饱和成像(MTSI)可能是提高单纯疱疹病毒性脑炎检测敏感性的新方法，并能清晰地显示常规MRI所不能发现的病灶；1998年，Rieck等发现99Tcm-HMPAO和99Tcm-双半胱乙酯(99Tcm-ECD)作为SPECT扫描之示踪剂，存在明显的不一致性，前者在单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑组织中呈吸收增强效应，而后者则表现为吸收下降，因此认为，必须根据潜在的病理改变分析SPECT之代谢升高和降低表现。2011年，Ziyaeyan等对236例疑似单纯疱疹病毒性脑炎患者的脑脊液进行单纯疱疹病毒DNA实时定量PCR反应，其复制数目为250-1.70×10^6，有助于评价抗病毒治疗效果。
对于单纯疱疹病毒性脑炎急性期患者而言，脑脊液I型单纯疱疹病毒PCR反应具有特异性，其灵敏度可高达95％，其中以发病2周至3个月时的脑脊液，血清抗病毒抗体滴度比值最具诊断价值。由于血清学、免疫学、影像学诊断技术的不断改进，从而提高了单纯疱疹病毒性脑炎的早期诊断率，目前实时定量PCR反应被认为是检测单纯疱疹病毒的“金标准”，但是有少数报道，在疾病发生的前3天，脑脊液中单纯疱疹病毒PCR反应可呈阴性，此时，如果临床上仍怀疑单纯疱疹病毒性脑炎，数天后应复查脑脊液，该项检测项目可能即转为阳性。
单纯疱疹病毒性脑炎被认为是人类致死性、散发性脑炎的主要病因，早期治疗方法包括有效抗生素、糖皮质激素、外科手术减压等措施。1960年，Herrmann等首次报告DNA病毒(如单纯疱疹病毒和接种的牛痘病毒)的噬斑结构可被5-碘-2'-脱氧尿苷(碘苷)所抑制；1962年，Kaufman等发现，碘苷治疗单纯疱疹病毒性角膜炎家兔模型有效；至1965-1967年，Kaplan等和Evans等的研究显示，碘苷可以抑制病毒DNA聚合酶或将碘苷整合至病毒DNA，从而导致信使RNA错误翻译以及蛋白质异常表达。
至20世纪70年代，上述实验室研究结果逐渐转化为临床实践，1972年，Farris和Blaw首次报告1例经病毒分离和补体结合实验证实抗体滴度显著升高的单纯疱疹病毒性脑炎患者，经阿糖胞苷治疗后临床症状与体征显著改善。1977年，Elion等研制出一种鸟嘌呤衍生物，该物质有极强的抗I型单纯疱疹病毒活性，即阿昔洛韦，其磷酸化形式能够抑制单纯疱疹病毒DNA聚合酶，从而终止病毒DNA的复制链；该化合物在正常细胞中的数目极少，具有较高的选择性。1979年，Park等开始对阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒感染小鼠模型的疗效进行实验研究，采用皮下注射途径并逐渐增加日用剂量，小鼠21天生存率从33％提高至73％，与阿糖腺苷相比其耐受性更佳。1986年，New Engl J Med首次发表一篇208例疑似单纯疱疹病毒性脑炎患者的随机对照临床试验，两组患者随机服用阿糖腺苷或阿昔洛韦，其中69例经病理证实的单纯疱疹病毒性脑炎患者中37例接受阿糖腺苷治疗、32例行阿昔洛韦治疗；至试验终点，阿糖腺苷治疗组病死率为54％、阿昔洛韦治疗组28％(P=0.008)，对两组患者病残率和6个月复发率评价表明，阿昔洛韦是目前治疗单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物。1983年，有文献报道1例13岁的日本少年，诊断考虑单纯疱疹病毒性脑炎，实验室检查其补体结合滴度为1:1024，经静脉和鞘内注射β-干扰素治疗后其临床症状和CT影像明显改善。2000年，Chan等报告1例12岁男性单纯疱疹病毒性脑炎患儿，静脉滴注阿昔洛韦后出现局部皮肤反应而改为伐昔洛韦口服，经抗病毒治疗3周后完全康复，提示这一新型抗病毒药物具有较高的口服生物利用度。2005年，Manikowski等的动物实验结果证实了一种复合物，即胸苷激酶抑制剂HBPG，可抑制致死性脑炎；2009年，Gebhardt等的动物实验结果显示，胸苷激酶抑制剂HBPG与阿昔洛韦联合治疗单纯疱疹病毒性脑炎，其疗效明显优于单药治疗。
单纯疱疹病毒性脑炎的治疗从碘苷到阿糖胞苷再到阿昔洛韦，其不良反应越来越小、选择性越来越高，目前阿昔洛韦已普遍应用于临床。英国神经病学家协会(British Association of Neurologists)和英国抗感染学会(British Infection Society)制定的指南指出：对于诊断考虑单纯疱疹病毒性脑炎的患者，应常规静脉应用阿昔洛韦10mg/kg(3次/d)，连续治疗14天；而免疫功能受损的患者或年龄＜12岁的儿童，阿昔洛韦则至少持续应用21天。
单纯疱疹病毒性脑炎是人类致死性散发性脑炎中最为主要的类型，占所有脑炎的20％，每年发病率为1/50万-1/25万。即使应用阿昔洛韦，仍有近1/3的患者可能死亡或严重残疾。2014年的一项回顾性临床研究显示，106例成人单纯疱疹病毒性脑炎患者的病死率为8％，其中69％病愈后遗留后遗症。因此，早期诊断和及时治疗对改善患者预后至关重要，相信未来科学技术的发展，将为人类诊断和治愈单纯疱疹病毒性脑炎带来更多的福音!
中国现代神经疾病杂志 2014年8月第14卷第8期
作者：王佳伟 代飞飞（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）