SND的病因复杂多样，归纳见表1。其中，约50%的病例无明显病因，称为特发性感觉神经元病，其次以副肿瘤性感觉神经元病(paraneoplastic sensory neuron diseases，PSND)最为常见。目前认为SND的可能发病机制如下。

1.T细胞介导的对DRG的直接炎性损伤：对PSND患者的研究发现，CD4+辅助T细胞分布在血管周围及感觉神经元之间，CD8+杀伤T细胞集中在神经元附近，可能通过渗透作用进入卫星细胞间隙，紧贴感觉神经元细胞表面发挥细胞杀伤作用。另外，CD8+T淋巴细胞可表达细胞毒性相关的蛋白，如穿孔素和TIA-1，提示其可能作为CD8+T细胞损伤神经元的直接效应分子。在T细胞的杀伤作用下，大量神经元发生变性，引起脊髓后柱纤维化和脱髓鞘，从而引起相应的临床症状和神经电生理异常。

2.抗体介导的体液免疫反应：虽然在许多PSND患者体内可检测到神经元核自身抗体Hu抗体如HuD，但目前大多数学者对抗体介导的后根神经节的免疫反应持不同看法。研究发现神经元内有Hu自身抗体IgG沉积，但没有补体沉积，同时自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)缺乏，提示补体激活通路和NK细胞介导的细胞毒性作用很可能不参与其发病机理。表达Hu抗原的肿瘤也表达I型主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex type I，MHC-I)分子，推测Hu抗体介导的免疫反应更可能是由MHC-I型及CD8+ T细胞共同介导的一类免疫反应，提示CD8+ T细胞可能在发病机制中扮演重要角色。

3.线粒体DNA复制异常：Lax等的研究指出线粒体DNA拷贝数减少、呼吸链缺陷可能是导致DRG损伤的生化机制。此外，在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染所致神经病变的研究中也报道了线粒体DNA的复制异常；抗肿瘤药物如铂类在体内蓄积也可能通过影响线粒体DNA复制诱发细胞凋亡，因此推测线粒体异常是介导神经元损伤的通路之一。但该异常是由药物、病毒等直接激活细胞内的信号通路，阻止线粒体DNA的复制所导致，还是T细胞或抗体免疫介导的下游信号效应，目前尚无进一步研究证据。

SND的临床特点主要为感觉减退或缺失。起初多为非对称性分布，伴有感觉性共济失调，腱反射减退，一般不伴有肌力障碍。通常上肢重于下肢，深浅感觉均可出现障碍，上肢先受累，之后向躯体、面部发展，进展后可表现步态异常、共济失调，有时还可有假性手足徐动症。其症状主要与受累的神经纤维有关。大的有髓鞘纤维(位置觉和振动觉)首先受累，可导致步态共济失调，本体感觉缺失，广泛的深腱反射消失；小纤维受损多表现为疼痛，烧灼感，触摸痛和感觉过敏。病变若累及自主神经系统(节后神经纤维损伤)，表现为强直性瞳孔，体位性低血压，胃肠道症状和性功能障碍，这在免疫相关或副肿瘤性SND中更加常见。SND有时也可累及颅神经，肌力一般不受影响，但有些病例，特别是副肿瘤性SND，可能不局限于DRG，也可能涉及到周围运动神经，上运动神经元和中枢神经系统。

非特发性SND临床表现还与原发疾病相关。PSND和免疫相关性SND(如干燥综合征)病程多表现为急性、亚急性，除SND的共同临床特征外，还表现原发肿瘤或基础疾病的症状体征。神经症状多发生在原发疾病出现临床特征之前，Francese等研究了200例副肿瘤性脑脊髓炎，发现从神经症状出现到明确肿瘤诊断的平均间隔期为6.5个月，有时SND还可作为肿瘤复发的首发症状。中毒性SND的主要特点是症状严重程度与药物蓄积剂量有关，深感觉障碍出现早，四肢腱反射消失，尤以跟腱反射消失最早。而特发性、遗传性SND多表现为慢性病程，长达数年或十余年。

神经电生理检查

感觉神经传导速度明显减慢，感觉神经动作电位波幅呈现非长度依赖性、广泛性下降或消失，运动神经传导一般正常。胫神经和S1神经孔刺激分别诱发的H反射均消失，体感诱发电位和痛觉诱发电位可有异常。定量感觉检查(quantitative sensory testing，QST)可有温痛阈的异常。Garcia等最近的研究数据指出尺神经感觉-运动电位幅度比值＜0.71，可用于区别其它多发神经病。

影像学特点

MRI T2像上常可见脊髓后柱异常高信号，无明显强化。在HIV感染相关的SND中MRI改变只出现在薄束中，颈髓比较明显。另外，Bao等研究应用MRI序列多回波合并成像(MEDIC)和快速反转恢复序列(T1RM)可显示DRG和后柱高信号，脊髓前后径及C7神经根直径减小，可用于早期诊断。

抗体滴度检测

Hu抗体如HuD，HuC和 Hel-N1是胚胎发育中神经系统表达的一组蛋白，能与mRNA结合，是自身抗体的靶点，通常表达在神经细胞核，神经内分泌细胞，小细胞肺癌和神经母细胞瘤。因此血清特异性抗体滴度的检测有利于诊断，特别是对于PSND患者。研究表明Hu抗体对于PSND的诊断灵敏性高达82%，特异性高达99%。另外在自身免疫性疾病相关的SND中多可发现GD1b抗体，但SND患者的血清中GD1b抗体很少被检测到。其他常见抗体还有抗蒲肯野细胞自身抗体类型I(Yo抗体)、抗amphiphysin、抗CRMP5/CV2、ANNA-3等。脑脊液检查有时可见蛋白及细胞数增多，偶可出现寡克隆IgG带。

病理学特点

可见大量单核细胞浸润包绕变性的感觉神经元，后者逐渐被新生的卫星细胞所替代，形成Nageotte's 结节。显微镜下还可观察到受累的感觉神经元发生广泛退化，包括胞质空泡形成，染色质溶解和核固缩。常用的活检手段包括：①腓肠神经活组织检查，可见大神经纤维非特异性缺失，轴索损害严重且无再生，区别于轴索型感觉神经病。但腓肠神经活组织检查不能区分躯体神经纤维和自主神经纤维，也不能明确受累神经纤维的数目。②皮肤活组织检查，可见四肢表皮内神经纤维非长度依赖性丢失，可用来区别于其他长度依赖性的周围神经病，同时比较表皮内和表皮下神经纤维密度，可提高诊断灵敏性。③神经节显微手术活检，也是一种有效准确的方法，但临床上一般不推荐。

SND的诊断

主要依赖于临床症状、神经电生理检查、影像学表现及组织活检等。其中，病理学诊断是金标准。1987年Asbury首先提出了SND的诊断要点，但并没有经过统一的验证。2009年，Camdessanche等通过长期的病例-对照回顾分析认为Asbury的诊断存在缺陷：仅仅凭非长度依赖性神经纤维丢失不足以诊断SND，而运动神经电生理检查异常也不能排除SND的可能性。因此提出了新的诊断要点(表2)，该标准纳入了临床症状，神经电生理检查及颈椎MRI检查结果，更加符合临床实践的要求，减少了临床误诊、漏诊。一项法国的多中心研究检验了该诊断标准的灵敏性为90.3%，特异性为85.2%，证实具有较高的临床可行性。

SND鉴别诊断 SND可根据其病程特点和症状表现与其他感觉性神经病相鉴别，这里重点需提及的包括：

1.Guillain-Barré综合征：与SND主要累及神经元胞体不同，Guillain-Barré综合征主要累及轴索和髓鞘，多有前期感染史，症状多由四肢远端无力开始，主观感觉较体征明显，脑脊液中蛋白质增高，神经电生理检查可见F波或H反射延迟或消失，对血浆置换、免疫球蛋白治疗疗效较明确。而Miller-Fisher综合征认为是GBS的变异型，血清中可有抗神经节苷脂GQ1b抗体。

2.慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病、抗髓鞘相关性糖蛋白神经病及CANOMAD综合征(chronic ataxic neuropathy，ophthalmoplegia，IgM paraprotein，cold agglutinin，and disialosyl antibodies)：慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病为一类少见的免疫介导的脱髓鞘性神经病，病程多大于2个月，临床表现多样，可单个病灶受累也可多病灶，表现为感觉、运动分别受累或同时受累，四肢对称性无力较常见，腱反射消失，神经电生理检查可见F波延迟，脑脊液蛋白增高。抗髓鞘相关性糖蛋白(myelin-associated glycoprotein，MAG)神经病也是一类慢性脱髓鞘疾病，可累及大、小直径的神经纤维，表现为远端对称性感觉神经病变，在血清中可发现高滴度MAG-IgM抗体，腓肠神经和皮肤活检可见抗体沉积。CANOMAD综合征是一类慢性共济失调性神经病，典型表现为眼肌麻痹、肢体麻木，腱反射消失，伴有共济失调，多表现为复发病程，根据其临床特征不难鉴别，治疗上采用静脉注射丙种球蛋白、单克隆抗体等有一定疗效。

3.其他：以局灶神经症状(通常无共济失调或腱反射消失)首发的获得性SND则应与神经丛病，单神经病，血管炎，维生素B12缺乏，多发性硬化等疾病鉴别。

SND目前尚无明确有效的治疗方法，以经验性治疗为主，主要包括原发病的早期治疗(如原发肿瘤或自身免疫性疾病的治疗)和免疫疗法(静脉注射丙种球蛋白、免疫抑制剂、单克隆抗体等)。有报道称Ro抗体阳性的SND患者对免疫抑制疗法反应较好。其次，血浆置换，维生素、酶替代疗法等也有一定效果。

个别病例报道指出上述方法联合使用可能提高疗效。1例干燥综合征伴发SND患者在免疫抑制治疗无效后通过静脉注射免疫球蛋白联合霉酚酸酯使神经症状明显得到改善，缓解期超过4年，相似疗效还见于血浆置换联合螯合剂D-青霉胺的个案报道。另有1例胸腺瘤伴发SND患者外科切除肿瘤后继续静脉注射免疫球蛋白治疗，临床症状得到明显改善。总体来说，SND治疗效果不佳，需要大样本的研究和临床试验以期发现新的治疗手段。

中国临床神经科学杂志  2015年2月第23卷第2期

作者：卢如意 章殷希 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）