重症肌无力与妊娠
重症肌无力(myasthenia gravis，MG) 是一种累及神经-肌肉接头的自身免疫病，现代免疫学研究认为，其发病机制与体液免疫介导、T细胞辅助、补体和细胞因子参与有关。体液免疫主要由乙酰胆碱受体(AChR)抗体所介导，但近些年的研究发现肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体和脂蛋白受体4(LRP4)抗体与MG有关。据估计，MG的发病率约为2/10000，以无痛性、波动性以及易疲劳性为主要临床特点，经休息或使用胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗后可改善症状。
MG女性患者在妊娠期是特殊的孕妇人群，其不同妊娠时期的注意事项以及治疗手段均需要临床医生予以足够的认识和关注，以保证孕妇及新生儿的安全。文中就MG和妊娠作一综述。
由于MG并不影响女性的生育能力，因此女性MG患者都会面临妊娠的可能。妊娠对MG的影响是因人而异的，即便是同一名妇女，妊娠的不同时期对其病情影响也不尽相同。在近期的临床试验中，研究者观察到合并MG的妊娠妇女中约有30.4%出现症状恶化，24.6%出现症状好转，而45.0%未出现明显变化。
妊娠期会出现机体免疫功能的变化。在孕早期，机体会产生大量炎症反应，各类细胞聚集以确保滋养层生长浸润至子宫内膜，大量新生血管生成，组织结构重塑；孕期的第二阶段以免疫耐受为主，以促进胎儿的稳定成长；至分娩期、产褥期，机体又会处于以炎症反应为主的环境。
机体在孕期能达到短暂的免疫耐受。已有足够证据表明与雌激素和孕激素的变化有关，雌激素和孕激素能够影响免疫细胞，对固有免疫和适应性免疫产生抑制作用。因此，MG病情的恶化通常发生在妊娠的前3个月和产褥期。相反，通常在妊娠的后6个月病情好转。
怀孕期间的一些生理变化，包括早孕反应、血容量的增加、肾脏清除率的变化和胃肠道吸收情况，都会在短期内改变MG患者的药物需要剂量，从而影响药物对病情的控制。另外，一些与孕期相关的感染，包括膀胱炎和绒毛膜炎等，都会导致病情加重。
曾有MG患者妊娠期间出现骨髓抑制的报道，但具体病因不详，由于在患者体内发现血小板抗体，因此推测与自身免疫机制有关。另外，接受免疫抑制剂的患者会由于免疫力低下而发生感染。不过这些变化都是暂时的，怀孕并不会对MG的远期预后产生影响。
曾有MG孕妇孕期合并先兆子痫的相关报道，但是没有证据表明MG患者中先兆子痫的发生率较一般孕妇增加。硫酸镁可以用于治疗先兆子痫，但由于高镁血症抑制神经-肌肉接头处的ACh释放，会导致肌无力加重，曾有MG患者因接受硫酸镁治疗而死亡的相关报道。因此，镁剂在MG患者中是禁止使用的。另外，类固醇激素会导致水钠储留，从而使子痫患者的血压升高，MG患者孕期合并子痫，如使用大剂量的类固醇激素，必须密切监测心肺功能，避免发展为肺水肿。
另有研究表明，甲胎蛋白(AFP)是孕期影响MG病情的另一个因素。AFP产生于卵黄囊和胎儿的肝脏，它能够抑制抗AChR抗体与ChR的结合，使患者的病情得到好转。60000ng·mL-1的AFP能够抑制93%的自身抗体结合，因此，AFP水平变化将影响到病情的严重程度。
一般而言，MG对妊娠的影响不大。有关MG人群中早产儿和低体重儿发生率的报道不尽相同。在一项研究中，MG孕妇中有36.5%的早产率或者新生儿出生体重不足。中国台湾的一项研究报道则认为，MG人群中的早产儿和低体重儿的发生率并无增加。一项大型MG人群的研究显示，MG人群围产期新生儿死亡率为68/1000，较一般人群增加，其中胎儿异常导致新生儿死亡率为18/1000，而正常人群的相关死亡率是2.2/1000，两者差异有显著统计学意义。
母体的抗体经胎盘传输至子宫，引起胎儿四肢无力、运动减少和羊水增多，最终导致死胎的情况较少见。此现象与MG人群的疾病严重程度无明显正相关，胎儿的肌无力也可发生在症状较轻的MG孕妇或无明显临床表现的MG孕妇，母体产生攻击胎儿AChR的抗体，导致疾病发生。在极少的情况下，婴儿还会产生多关节挛缩，这是胎动减少的原因之一，B超可以明确诊断。
新生儿的MG发病和严重程度与母亲MG的严重程度无关，但与新生儿体内的MG抗体滴度有关。在MuSK抗体未被发现之前，有新生儿MG体内AChR抗体阴性的报道，因此许多研究者认为新生儿MG与体内MG血清抗体无关；但在MuSK抗体被发现以后，研究发现大部分新生儿MG的血清抗体呈阳性，不能排除以往AChR抗体阴性的新生儿MG存在MuSK抗体阳性。新生儿MG一旦诊断明确，就应当予以相应治疗。治疗原则以对症治疗为主。症状较轻的婴儿给予留置鼻饲和通气治疗，可鼻饲注入溴吡斯的明或肌肉或静脉注射新斯的明，症状较重的患儿可予以血浆置换。
1.胸腺切除术：约15%的MG患者合并胸腺瘤，60%-80%的患者合并胸腺增生。在进行胸腺切除术后5年，MG患者的缓解率高达45%。Eden等对胸腺切除术与MG的相关作用进行研究，在入组的45例MG孕妇中，孕期病情加重的有33例，其中已行胸腺切除9例，未行胸腺切除24例，两者差异有统计学意义，提示胸腺切除能减少MG孕妇在怀孕期间的疾病加重概率。
Hoff等对出现新生儿MG的危险因素进行了相关研究，发现在已行胸腺切除的产妇中有13%会引起新生儿MG，在未行胸腺切除的病例中却占27%，两者差异有统计学意义，提示胸腺切除可减少新生儿MG的发生率。因此，MG伴胸腺异常患者推荐在怀孕之前行胸腺切除术。
2.溴吡斯的明：溴吡斯的明在正常生理pH下电离，并且不会大量透过胎盘。目前尚没有溴吡斯的明导致胎儿畸形的报道，因此妊娠期可以服用。溴吡斯的明的口服剂量可为60mg，q4-6h，平均总量可达180-600mg·d-1，静脉和肌肉注射剂量为2mg/3-4h。新斯的明的口服常用剂量为15mg，q2-3h，肌肉注射剂量为1.5mg，q2-4h；静脉用量为0.5mg，q2-4h。值得注意的是，AChE抑制剂在眼肌型MG患者以及Musk抗体阳性患者中的治疗效果较差。
3.糖皮质激素：糖皮质激素在妊娠期间的使用是安全的，对胎儿几乎没有致畸作用，不过大剂量激素可能会导致胎膜早破和早产。孕妇口服小剂量泼尼松(＜20mg·d-1)，只有10%通过胎盘进入胎儿循环。一些回顾性研究提示，在孕期第一阶段使用泼尼松有增加胎儿兔唇的风险，但这项研究在前瞻性病例研究中并未得到证实。因此，口服糖皮质激素治疗的孕妇在胎儿12周以后应当留意胎儿的上颚，也可以在孕期满12周后再考虑口服糖皮质激素。另外，糖皮质激素会增加妊娠期糖尿病、高血压、尿路感染和早产的风险。
类固醇激素对大多数MG患者有效，症状较轻者建议在备孕时使用致畸作用较小的剂量，中度症状者也建议使用类固醇激素，无症状者不建议相关治疗。约有1/3的患者会在服用早期(7-10d)出现暂时的症状加重，约持续6d。但是，只有继续服用类固醇激素才能使症状好转，如果患者停用激素，症状加重不会缓解。因此，服用类固醇激素的MG孕妇不建议在怀孕期间以及产褥期停药。
4.硫唑嘌呤：2013年英国的一个多专业合作小组发布的MG人群孕期用药指南中指出，硫唑嘌呤在孕期使用是安全有效的。硫唑嘌呤的中间代谢产物是6-巯基嘌呤，6-巯基嘌呤在细胞内转化为有活性的核苷酸-硫代鸟嘌呤核苷酸。由于新生儿的肝脏缺乏使硫唑嘌呤转化为6-巯基嘌呤的鸟苷酸焦磷酸化酶，因而对新生儿产生的不良反应相对较小。
另有相关研究表明硫唑嘌呤可能与胎儿发育迟缓以及新生儿低体重有关。但没有确凿证据表明是孕妇由于硫唑嘌呤本身还是同时服用的其他药物导致了这样的情况发生。因此使用硫唑嘌呤还应持谨慎态度。
5.环孢素：环孢素在动物实验中证明能对小兔子造成永久的肾脏损伤，一定量的环孢素会透过胎盘屏障进入胎儿血液循环。目前没有研究表明环孢素能引发严重的并发症或者胎儿畸形，但可能造成新生儿暂时性的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞减少。
最新一项研究表明，在服用环孢素的肾移植患者中，新生儿低体重、自发流产和早产的概率增加，不过在对接触过环孢素的儿童进行的长期功能评估中，并未发现不良预后。因此，大多数研究者认为环孢素的使用与否应当充分权衡利弊。
6.环磷酰胺：环磷酰胺通常用于难治性MG。在动物实验中发现环磷酰胺可能影响雌性卵子，导致基因突变、增加流产、先天畸形的概率。目前，对人类的观察结果尚不完全明确，但曾有报道孕期使用环磷酰胺导致骨骼畸形。另有报道提示长期使用环磷酰胺会导致卵巢早衰和不孕等。因此，并不推荐在孕期及备孕期使用环磷酰胺。
7.利妥昔单抗：利妥昔单抗在妊娠16周以后容易透过胎盘，但是迄今为止，还没有任何有关使用利妥昔单抗引发胎儿畸形的报道。有报道指出怀孕期间使用利妥昔单抗引发新生儿B细胞下降，但是这种情况通常会在6个月内自愈。因此，利妥昔单抗在MG患者孕期的使用还有待更多临床观察结果。
8.他克莫司：目前没有他克莫司在MG妊娠人群中使用的相关报道，关于他克莫司在妊娠期的使用几乎都是器官移植病例。Kaine等对进行肝、肾移植后的妊娠女性服用他克莫司的预后做了相关研究，显示这些人群的胎儿存活率和流产率与正常人群比较，差异无统计学意义；但是早产率达60%，较正常人群增加。
9.丙种球蛋白：静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对免疫系统起抑制作用，在MG患者怀孕期间使用IVIG是有效安全的，通常用于疾病的急性加重期。大多数治疗中心都有用IVIG治疗抗心磷脂抗体综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜或其他自身免疫性疾病的经验。
子宫由平滑肌组成，不受MG的影响。因此，对MG妊娠人群推荐阴道分娩。剖腹产对MG的患者来说是一个应激，可能会加重病情，仅在有产科适应证的情况下采用。在进入第二产程后，由于有横纹肌的参与，患者可能需要产钳、吸引器等帮助进行分娩。
MG妊娠患者可使用硬膜外麻醉，硬膜外麻醉剂量较小，不易引发全身肌无力及呼吸抑制，能避免发生运动功能阻滞。由于AChE抑制剂会破坏脂类麻醉药物的水解，因此在MG孕妇分娩时最好使用酰胺类麻醉药品。罗哌卡因属于酰胺类局麻药，其麻醉效果明显并且不易出现运动阻滞，不易影响分娩产程，因此在妊娠的MG患者中较为适用。另外在MG患者的分娩过程中，必须对运动功能等进行严密的监护。
合并MG的母亲可以进行母乳喂养，通过对母亲血液和乳汁的样本分析，发现溴吡斯的明和类固醇激素在乳汁中的分布很少，哺乳期可以服用。如果在服用激素4h后哺乳，对婴儿的影响会更小。硫唑嘌呤通过母体进入婴儿体内的总量仅为母体的1%，在哺乳期间的服用是安全的，应当推广应用。
环孢素会从乳汁排泄，但目前的研究观察表明服用环孢素并没有增加肾毒性或其他不良反应。环磷酰胺会进入乳汁给婴儿造成免疫抑制和肾毒性，不推荐使用。目前尚无利妥昔单抗用于哺乳期的MG患者相关报道。相关研究表明他克莫司通过乳汁进入胎儿体内的总量也非常少，仅有母体浓度的0.05%-0.6%，虽然安全性仍需更多研究证实，但有一定前景。
在产后的最初3个月，MG疾病复发的概率高达30%，通常需要增加AChE抑制剂或激素的剂量或者IVIG控制疾病。另外，同妊娠期一样，硫酸镁是禁止使用的，它可影响神经-肌肉接头的传递导致疾病加重。Almeida等认为，怀孕期间以及围产期MG患者症状的加重与并发症的发生及其严重程度有关。
MG在神经科较为常见，但MG人群的妊娠问题未得到足够的重视，通过了解MG人群妊娠的可行性以及相关注意事项，可为MG患者提供更多的现实帮助，增强她们对妊娠的信心，更好控制妊娠期的病情并顺利分娩。
中国临床神经科学杂志 2014年6月第22卷第6期
作者：吴慧 刘华（上海市静安区中心医院神经内科） 朱雯华 赵重波（复旦大学附属华山医院神经内科）