阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种严重的致残致死性的神经系统变性病，也是老年人最常见的一种痴呆类型和重要的死亡原因之一。随着我国人口老龄化的加剧，AD患病率正呈逐年上升的趋势。据估计，全国每年约有30万新发病例，预计2030年我国AD患者总数将超过2000万。2014年贾建平教授的研究团队对全国范围内65岁以上老年人群中AD患病率进行了研究，结果显示我国AD患病率为3.21%；此后该团队再次对我国多种病因所致的轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)患病率进行了大范围流行病学调查，发现我国农村地区MCI的发病率明显高于城市地区，各种病因所致的MCI中血管因素为首要危险因素。2016年张振馨教授团队报道了我国各类型痴呆的患病率及发病率的流行病学调查结果，数据表明我国65岁以上人群每年痴呆发病率高达12.1/1000，其中8.2/1000为确诊的AD。

AD临床主要表现为进行性加重的认知功能障碍和神经精神症状，最终影响患者生活质量并导致死亡。这种慢性进行性疾病也给患者家庭及全社会带来巨大的经济压力。因此，加强AD的防治研究不仅对维护全民健康起到重要作用，从卫生经济学角度也具有重大的战略性意义。

然而，迄今有关AD痴呆阶段的药物治疗仅能改善部分症状，不能治愈或明显延缓疾病进展，尤其是针对AD的疾病修饰治疗研究均未能获得突破；另外，2011年美国国家衰老研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿尔茨海默病学会(Alzheimer’s Association，AA)提出的NIA-AA诊断标准中将AD视为一个连续的疾病过程，并将其分为临床前阶段、MCI阶段及痴呆阶段。因此，在AD痴呆阶段疾病修饰治疗的失败以及新标准的提出均提示在AD过程中早期干预的重要性。

AD的早期干预主要包括初级预防(一级预防)和二级预防两个方面。初级预防主要是针对无症状个体，通过干预或消除相关危险因素，进而降低疾病发病率或延缓疾病进程。二级预防则主要是针对尚未出现临床症状但出现了疾病潜在的生物学证据的疾病早期阶段，通过治疗措施来阻止和限制疾病的进展。

一、AD的危险因素及保护性因素

尽管AD的确切病因尚不明确，研究者一致认为AD是一种多因素相关疾病，是由于年龄、基因、生活方式和环境因素复杂相互作用的结果。一般来讲，AD的危险因素可以分为两大类：不可控性危险因素(年龄、家族史、风险基因)和可控性危险因素(血管性危险因素、生活方式等)。

1. 不可控性危险因素：目前认为年龄是AD最大的危险因素，超过65岁以后每增加5岁患病风险增加1倍。遗传因素也在AD发生和发展中起着重要的作用。目前已知的家族性AD三大突变基因包括：淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素1基因(PSEN1)和早老素2基因(PSEN2)。贾建平教授领衔的团队报道了国内第一个家族性AD家系，并由此建立了首个基于国人突变的PSEN1 V97L转基因小鼠模型。另外，该团队还首先在国内创建了家族性AD注册网络(www.chinacfan.org)，迄今为止已收集300多个家族性AD家系的临床资料和血液标本，成为目前国际最大的家族性AD研究队列之一。该团队也在散发性AD易患基因方面做了大量工作，系统开展了中国汉族人群散发性AD风险基因评估，排除了高加索人群AD3个基因罕见变异与我国晚发型AD发病风险的相关性；系统分析58个AD风险基因位点与散发性AD的相关性，发现AD不同风险基因/位点间的交互作用可影响散发性AD发病。目前认为，载脂蛋白E(ApoE)84是晚发型AD公认的风险基因，而全基因组关联分析(gene-wide association study，GWAS)技术的广泛应用进一步推动了AD易患基因的研究，发现了多个风险基因，包括BIN1、CLU、ABCA7、CR1、MS4A6A、MS4A4E、CD33和CD2AP等。

2. 血管性危险因素：越来越多的证据表明，大脑健康与心脏和血管健康密切相关，健康的血管可以保证血供充足进而确保大脑的正常功能。很多增加心血管疾病的危险因素与痴呆风险较高相关，这些危险因素包括高血压、糖尿病和高胆固醇水平等，其中中年期高血压及中年期高胆固醇水平尤为重要，多项队列研究支持中年高血压特别是未得到有效控制者与晚年发生痴呆的风险增加有关联，其联系独立于ApoE基因和其他血管性因素，积极控制中年期高血压，特别是高收缩压，被认为是减少AD危险性的有效策略；在高龄老年人群(如75或80岁以上)中，血压水平和AD的关系较复杂，有研究显示严重收缩性高血压[>180mmHg(1mmHg=0.133 kPa)]能增加痴呆的危险性，但更多研究则发现低血压可预测AD的风险。糖尿病及糖尿病临床前期均可以导致AD的患病风险增加，糖尿病引起AD患病风险增加的潜在机制包括：高血糖水平、高胰岛素水平和胰岛素抵抗等导致的血管和神经损伤。

3. 生活方式：生活方式相关的危险因素包括教育程度、营养方式、体育锻炼、抽烟和饮酒等。

低教育水平被普遍认为是AD和痴呆的危险因素，而丰富认知活动被认为可以有效地降低老年人患痴呆的风险。匹兹堡化合物B-正电子发射断层扫描(Pittsburgh compound B-positron emission tomography，PIB-PET)和氟代脱氧葡萄糖-PET(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET)影像学研究证实，在相同水平的认知功能情况下，较高教育水平、工作经历和认知活动的人群呈现出更多的病理改变，提示较高的教育水平、认知活动等会产生较高的认知功能储备。认知功能储备高可以弥补AD大脑的病态改变，从而改善临床表现，进而延迟痴呆发病的时间和减轻痴呆的严重程度。因此，认知训练可能作为预防措施中的一部分。

尽管具体能够降低AD风险的饮食建议尚未被统一提出，研究表明高地中海饮食与降低AD患病风险有关。坚持地中海饮食降低AD患病风险可能减少血管疾病和血管危险因素，并降低炎症和氧化应激等。很多营养成分的补充被认为可能与AD患病风险有关，如：长链不饱和脂肪酸、维生素D等，然而却未能获得一致性结论及合理化建议。

适当的体育运动与改善认知及AD防治有关。Chang等经过26年的随访研究表明，中年期体育运动可以降低痴呆的患病风险，可能直接通过神经保护作用或间接通过减轻心血管疾病风险进而降低痴呆患病风险。

吸烟对于认知功能的影响及是否增加AD的患病风险仍存在争议。尼古丁、烟碱激动剂、烟碱型乙酰胆碱受体的相互作用可能在AD患病中起到一定作用。中年期重度吸烟者20年后进展为AD的患病风险翻倍。有研究表明，在ApoE ε4等位基因携带者中，抽烟可以增加AD患病风险，而在非ApoE ε4携带者中这种关系并不存在。结果提示，吸烟和AD患病关系中基因-环境相互作用的存在。轻中度饮酒可能对于AD有一定的保护作用，而过量饮酒却可以增加认知功能下降及AD的患病风险，确定认知功能可能受益的酒精量仍存在有挑战性。

此外，迄今为止我国关于AD的大型前瞻性社区老年人群队列的研究尚处于起步阶段，AD相关危险因素的研究虽有不少报道，但大多数研究为横断面研究，而且大部分前瞻性队列随访时间尚短。张振馨教授团队进行的纵向队列研究发现老龄和低教育水平是我国痴呆高发病率的首要危险因素。在天津地区针对8213例2型糖尿病患者进行的一项为期5年的随访研究中，2型糖尿病伴有MCI者向痴呆的转化率为8.79/100人年，而认知功能正常者向痴呆的转化率仅为5.31/100人年，进一步证实了2型糖尿病作为一项重要的危险因素极大地促进了MCI向痴呆的转化。另外，国内迄今最全面的AD可调性因素的系统性荟萃分析工作由谭兰教授领衔的团队完成，分析结果发现涉及药物、饮食、生物化学、心理及生活方式等36个可调因素与AD发病风险显著相关，其中最强的危险因素为重度吸烟，最强的保护因素为健康饮食模式。

明确AD相关危险因素的一个重要目的为构建AD风险评估模型，用于进行AD风险预测及高危人群筛选，有针对性地采取初级预防措施从而减低AD的发病率。到目前为止已提出超过50个痴呆风险评估模型，从包含单危险因素(如MMSE评分)到包含超过20个危险因素(社会人口学、健康状况、基因表型、生活方式、认知功能、磁共振等)的模型，但尚无一个模型能够大范围用于痴呆危险度筛查，而针对我国老年人群痴呆风险评估模型目前仍处于空白状态。国际上第一个针对痴呆发病风险的评分系统是基于芬兰的心血管、老化与痴呆研究队列研究(Cardiovascular Aging and Dementia study cohort，CAIDE)编制的CAIDE痴呆风险评分。针对我国目前关于危险因素的研究现状来讲，仍需要大型队列研究并长期随访获得危险因素与AD之间的因果关系，并且进一步探讨适合国人群体的风险评估模型。2014年，山东省立医院神经内科和山东大学公共卫生学院共同组建的AD研究团队在山东阳谷县成功建立了65岁以上社区老年人群的“山东阳谷AD人群队列”，旨在进一步探讨AD相关的危险因素，并构建AD风险预测模型。

二、AD的病理生理过程特点提供了早期干预的可能性

AD涉及的病理生理过程包括APP代谢异常及神经退行性病变。AD在痴呆阶段治疗失败的原因，很可能是其病理生理过程在出现症状前数十年就已经开始出现。大多数AD干预方式在痴呆阶段进行，而此时神经退行性病变早已存在并且难以逆转。幸运的是，最近分子神经影像、脑脊液检测及其他影像学和体液生物学标志物新进展使得在体内检测神经病理损伤成为可能，尤其是在AD临床前期。结合不同来源的生物学标志物可能帮助识别当前处于症状前期阶段及症状早期阶段而未来可能发展为AD的人群，并且可能为干预的潜在目标。

根据其反映病理损害的不同，主要的生物学标志物可以分为以下几类：反映APP代谢异常的生物学标志物[脑脊液β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)1-42下降和PET淀粉样蛋白摄入增加]；反映神经退行性病变的生物学标志物(脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增加，磁共振成像呈局部脑萎缩，FDG-PET的低代谢)。这些生物学标志物在疾病进展过程中可以出现如下的变化：(1)在临床症状出现之前，生物学标志物就已经出现异常。(2)Aβ水平首先出现异常，紧接着是tau蛋白水平和其他神经变性生物学标志物的改变。(3)tau蛋白和神经变性生物学标志物与疾病的严重程度密切相关。(4)Aβ、tau蛋白和其他生物学标志物可以按照时间顺序排列，并反映AD的发生和进展过程。

值得一提的是，血液生物学标志物具有容易获取、创伤性小等特点，近期是AD生物学标志物研究的热点。但截止到目前，其在普通人群中用于风险筛查的作用尚未普及。鉴于既往研究群体及研究方法的不同，获得标准化的血液生物学标志物仍需要进一步探究。

三、AD的初级预防

很多研究针对AD可控性危险因素进行干预，并进一步探讨其对AD患病风险的影响。此类干预措施或许针对于个人水平仅仅只有轻微影响，而对于减轻痴呆未来引起的经济及社会负担则意义重大。可以延迟AD病程1年的预防措施，或者每10年可修饰生活方式危险因素的发病率下降10％，截止到2050年全世界的AD患者例数可减少大约900万。

单个危险因素的预防措施对于认知功能或AD患病的影响很轻微，并且很难通过单个危险因素干预措施的临床试验去获得一致性结论并提出合理化建议。AD/痴呆是多因素相关的疾病，因此对于危险因素的多因素干预可能相对于单因素干预具有累积效应，从而获得更显著的干预效果。目前有针对多重危险因素进行干预的多项临床研究。其中FINGER(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)是近期一项用于评价多重危险因素干预措施对于AD高危人群维持认知功能的作用的大型随机对照临床试验。干预措施包括营养干预、体育锻炼、认知功能训练和血管危险因素的干预。经过2年的随访，干预组相较于对照组呈现出显著的认知保护作用。FINGER研究显示多重危险因素干预措施对于认知功能维持的有效性，并提供预防认知功能下降的新策略。另一项研究针对社区老年人，通过结合认知活动和生活方式的干预措施，随访18个月后，这些老年人的认知功能呈现出显著性差异。除此之外，还有一些小型的临床试验评价多因素干预措施与认知功能间的关系，却获得了阴性结果，可能与样本量小、随访时间短、干预措施的选择有关。

需要指出的是，目前仍有些临床试验正在进行，如：PreDIVA(Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care)和MAPT(Muhidomain Alzheimer Prevention Trial)。PreDIVA研究主要评价心血管危险因素的综合干预措施对于痴呆患病率的影响。MAPT研究目的在于探究结合营养干预、体育锻炼和认知训练的综合干预措施对于AD影像学生物标志物的影响。

针对可修饰性危险因素的干预尤其是多重危险因素的干预措施可能在AD或痴呆预防中起到重要作用，然而目前的临床研究并不能为AD、痴呆或认知功能下降提供一致性建议。干预方式、干预人群、随访时间和评价方式等研究方法的不同，可能可以用于解释不同研究结果的不一致性。干预措施的有效性尤其是多重危险因素干预措施仍需要经过更大队列和更长期的随访进行探究和证实。值得一提的是，目前的临床试验多集中在老年期危险因素的干预，由于中年期危险因素在痴呆患病风险中发挥重要作用，因此临床研究中仍需考虑关于中年期危险因素的干预。目前针对危险因素的初级预防我国仍缺乏相关的大型临床试验，这些干预措施在我国人群中是否有效，干预方式是否具有特殊性仍需要进一步探索和证实。最后，依据可靠性研究，针对危险因素提出合理化建议，对于减轻社会和经济负担具有重大意义。

四、AD的二级预防

鉴于Aβ在AD病理生理过程中发挥重要作用，很多研究针对AD的痴呆阶段进行Aβ靶向干预，却获得了阴性结果。很可能的原因是，Aβ在AD疾病早期启动级联反应，进而出现一系列继发的病理过程，如炎症、tau蛋白过度磷酸化等，从而形成恶性循环，而此时并不再依赖于Aβ。因此，关于AD的最佳疾病修饰阶段可能是在出现Aβ沉积时的临床前期。

有几个正在进行的临床对照试验，用来探讨针对AD临床前期阶段应用抗AB药物的有效性和安全性，这些研究可以被称为二级预防，旨在针对AD的病理生理过程并延缓患者临床症状的发生和进展。API(Alzheimer's Prevention Initiative)研究，是在携带PSEN1 E280基因突变的家族中评价一种单克隆抗Aβ抗体erenezumab的预防性作用。DIAN-TU(Dominantly Inherited Alzheimer's Network Trials Unit)研究针对在出现常染色体显性遗传突变(PSEN1、PSEN2和APP基因突变)的家族中，评估两种单克隆抗Aβ抗体(crenezumab和solanezumab)的作用。另一项A4(Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatie Alzheimer’s Disease)研究，应用PET识别出现淀粉样蛋白沉积证据的人群，并进一步测试solanezumab是否能够延缓其认知功能下降。

上面提到关于抗淀粉样蛋白沉积的二级预防措施，主要是针对Aβ阳性或基因突变群体，如果开始足够早，可能有益于遏制tau蛋白的生成和神经变性以及认知功能减退。不仅如此，鉴于tau蛋白出现在MCI阶段之前，因此，我们在二级预防中，结合tau蛋白的干预措施可能对于认知功能下降的遏制更有效。如何选择应用此类药物的人群及如何权衡药物的利与弊是临床试验以后仍要探索的重点。

五、小结与展望

据预测，AD或痴呆在未来几十年的发病率可能还会逐渐升高，尤其是在发展中国家和地区，并引起严重的社会和经济负担，而其中初级预防和二级预防是缓解这种趋势的关键性早期干预措施。在普通人群中，生活方式、血管性危险因素等相关的干预措施可在一般人群中阻止或延缓痴呆或AD的发生和发展。这些联合生活方式等多因素的预防策略，不仅可能降低痴呆患病风险，还可能预防其他慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病和癌症等。然而需要更多的随机对照试验来确定最佳的预防措施，如营养因素或物理运动等的最佳干预措施。关于AD或痴呆的早期干预时间窗及干预人群也有待进一步确认。目前针对国内人群的初级预防干预措施的研究尚无可靠性数据，因此仍需要大型流行病学研究探讨和构建适合国人的风险评估模型，用于识别高危人群，并进行大型临床试验为初级预防措施及干预时间窗提供合理化建议。

关于针对AD临床前期的二级预防的临床试验正在进行中，其适用于相对具体的群体，如Aβ阳性或基因突变群体等；但AD临床前期的诊断需要进一步完善和明确，尤其是寻找识别AD的早期生物学标志物，并将生物学标志物辅助的干预措施应用到实际临床中来。如果试验结果是肯定的，那么这种干预方式是否适用于一般人群仍需要进一步研究。如何选择应用此类药物的人群及如何权衡药物的利与弊是临床试验以后仍要讨论的重点。初级预防和二级预防措施是否能够结合并取得更理想的干预效果也需要进一步的临床试验探究。

中华神经科杂志  2016年9月第49卷第9期

作者：杜怡峰（山东大学附属省立医院神经内科）