长久以来，尽管人们一直认为帕金森病(Parkinson’s disease)在临床发病前已存在相当一段时间，但直到突触核蛋白的发现和德国Braak教授据此提出帕金森病病理分级，帕金森病的前驱期(pro-dromal stage)才逐渐获得认可和重视。在整个帕金森病病程发展中，从出现非运动症状到符合帕金森病诊断标准的运动症状出现之前的阶段被定义为帕金森病前驱期。帕金森病病程发展不可逆，而目前所有药物和手术治疗均只能改善患者临床症状，无法彻底治愈疾病。已开展的针对发病患者的神经保护药物临床试验尚未获得确切的阳性结果，可能的原因之一被认为是干预治疗的时间太晚，已错过疾病的代偿期。因此，早期预警诊断帕金森病前驱期患者，在帕金森病理发展尚未失去代偿时进行干预是目前最有希望延缓乃至阻断患者发病的关键之一。

帕金森病早期预警研究伊始于20世纪90年代基于社区前瞻性队列试图寻找帕金森病高危因素的研究：包括针对老龄化队列的檀香山亚洲衰老研究(HAAS)，主要关注便秘、嗅觉、日间嗜睡等因素；21世纪初，欧洲开展了利用黑质经颅超声作为独立高危因素预测帕金森病发生的前瞻性研究(PRIPS)。和将黑质经颅超声与多巴胺神经元分子影像学指标相结合的TRENDS研究；美国开展了将嗅觉障碍与多巴胺神经元分子影像指标相结合来分段筛选高危人群的PARS研究M引。近年来，随着早期预警研究热度的上升和前驱期证据的不断涌现，一批结合了环境因素、前驱期非运动症状甚至基因和生物标志物在内的大型队列研究开始启动，例如帕金森病进展标志物监测研究(PPMI)和PREDICT-PD队列研究等。经过10多年的努力，对于帕金森病临床前驱期的认识逐渐清晰，在社区人群中识别处于帕金森病前驱期个体相关因素的方法逐渐完善。

与依据运动症状作为帕金森病临床诊断的核心症状不同，帕金森病前驱期依赖的核心证据为非运动症状，包括快动眼睡眠期行为障碍(RBD)、嗅觉障碍、视觉障碍、便秘、抑郁或焦虑、白日嗜睡、体位性低血压、排尿障碍及性功能障碍等。帕金森病前驱期可以存在独立且轻微的运动症状，甚至有证据表明部分患者在帕金森病诊断前10年即出现震颤，但是一般认为轻微运动症状和多巴胺能突触前功能受损同为帕金森病前驱期后期预测指标。尽管我们对帕金森病相关危险因素的了解有了很大的进步，但至今获得的结果都是基于队列研究的针对群体的相对危险性，它们无法用于判断单个个体的患病风险。2015年，国际运动障碍病协会(MDS)以非运动症状为核心，结合相关环境和遗传因素，创造性地发布了第一个帕金森病前驱期研究诊断标准。该标准以统计学理论为基础，利用似然比值来累积计算个体存在的帕金森病风险概率。解决了帕金森病早期预警因素多、性质不一及权重不一的问题，证据显示该标准5年阳性预测值为60％，阴性预测值为99％。

除了在一般社区人群中进行危险因素和早期预警研究之外，使用敏感度和特异度较高的危险因素来筛选出帕金森病特定高危人群，为研究早期预警的病理基础，预测前驱期向临床期转化过程提供了很好的队列和精准医疗的窗口。根据发生频率和与发病的相关性强弱，目前认为LRRK2基因易患位点携带者和原发性RBD患者是帕金森病的高危人群。研究发现LRRK2基因G2019S位点携带者59岁时的发病外显率为28％，69岁时为51％，79岁时增加到74％。与此类似，原发性RBD患者5年帕金森病发病转化率为35％，10年转化率为73％，14年转化率高达92％。在这两种特定高危人群中，RBD被认为与广泛的α-突触核蛋白异常沉积相关，后者是多种多样的非运动症状临床特征的病基础，直接与帕金森病临床症状相关。此外，近年来戈谢病致病基因葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase gene)基因的杂合突变携带者以及单独存在肢体震颤的个体也被认为是帕金森病高危人群。

帕金森病前驱期研究诊断标准的阳性预测值可以达到60％，即3例预测为帕金森病前驱期的患者中有2例的预测诊断是准确的。这不仅为帕金森病早期预警和早期干预的临床应用带来了希望，也极大地促进了神经保护性药物的研发。目前有望成为帕金森病早期干预的药物包括α-突触核蛋白抗体等生物制剂、神经生长因子、提升血肌酸水平制剂、伊拉地平、咖啡因和茶多酚等制剂，上述药物都已进入I期或以上临床试验。其他适用于延缓疾病进展的措施还包括生活方式改变、运动疗法、调节神经可塑性手段以及单胺氧化酶抑制剂等。

在看到希望的同时，我国帕金森病的早期预警和干预也面临着许多挑战。其一，因遗传背景、环境因素以及生活习惯与西方人群的差异，需要在MDS前驱期诊断标准的基础上得出适合我国人群的帕金森病前驱期诊断标准。其二，帕金森病本身存在异质性(即疾病亚型)，目前的前驱期诊断标准的准确性需要经过严格设计的临床队列研究或临床试验研究验证。其三，目前的前驱期研究成果无法对个体转化为帕金森病的时间进行预测，只能提供个体处于帕金森病前驱期的概率，如何选择拟针对的个体和如何告知结果需要医学伦理学方面的考量。其四，帕金森病前驱期诊断是一个不断变化的综合过程，需要根据病情变化不断修正概率。最后，采取大数据收集方法和统计学方法，结合量表和检测手段，将不断推动本领域未来研究的发展。

中华神经科杂志  2016年9月第49卷第9期

作者：陈彪  刘疏影（首都医科大学宣武医院 国家老年疾病临床医学研究中心）