桥本脑病：一种诡变多端的罕见疾病
我们对于桥本脑病（Hashimoto's encephalopathy，HE）知之甚少，其表现为非特异性和多变的神经精神症状，常与血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高相关，有时脑脊液中TPOAb亦可升高，脑脊液蛋白水平升高，脑电图呈非特异性弥漫异常，MRI表现也无特征性，部分患者对激素治疗有效。
桥本脑病常急性或亚急性起病，可为进展型或复发缓解型病程。发病率约为2.1/10万，女性居多，男女比例1:4，各年龄段均可发病。
临床症状
本病病程通常为复发缓解型。其临床表现为非特异性的脑病，意识状态改变，从昏迷到认知功能受损。基于多个大样本病例研究，儿童和成人最常见的临床表现如下表1。
表1 桥本脑病的临床表现
临床表现 | 发生率（%） |
脑病 -复发缓解型 -进展型 | 100 50-95 11-40 |
癫痫发作（局灶性、全面性） | 52-66 |
癫痫持续状态 | 12 |
意识状态改变 | 36-85 |
卒中样发作（包括局灶神经功能缺损） | 18-31 |
肌阵挛 | 37-65 |
局灶神经功能缺损 | 27-67 |
震颤 | 28-84 |
精神异常 | 25-36 |
认知功能障碍 | 36-100 |
睡眠异常（嗜睡、失眠） | 55 |
头痛 | 13-50 |
共济失调或步态异常 | 28-65 |
一过性失语 | 73-80 |
疲劳 | 2 |
情绪障碍 | 7-20 |
眩晕 | 3 |
其它 -眼球震颤 -瞳孔散大 -肌张力增高 -舞蹈样动作 | 无数据报道 |
辅助检查
1实验室检验
血液学检查可见血清抗甲状腺抗体（ATA）升高，主要为抗TPO抗体（86-100%），但抗TG抗体和抗TR抗体也可升高（73%；10-20%）。65-68%患者血清抗α-烯醇化酶（α-enolase，NAE）抗体阳性。
脑脊液检查可发现蛋白轻度升高（60-85%），蛋白水平值22-1020mg/dL，ATA阳性（62-75%），淋巴细胞增多（6-25%），寡克隆带阳性（8-33.3%），IgG合成指数升高（14%），糖含量一般正常。有报道桥本脑病患者脑脊液14-3-3蛋白阳性，提示急性或亚急性神经元损伤。
2神经电生理
在脑电图上，最常见的为轻至重度全面性慢波，见于85-98%的患者。其它改变包括典型或非典型的三相波，前额间歇性节律性δ活动（frontal intermittent rhythmic delta activity，FIRDA）以及痫样放电等。
3神经影像学
头颅MRI在诊断桥本脑病时可正常（见于50%的成人患者和39%的儿童患者），或有多种改变。有报道局灶性或融合的白质病变，可类似脑肿瘤、肉芽肿、感染、脑梗死，甚至退行性疾病。亦有报道在儿童患者中可出现伏隔核局部高信号或体积缩小，额叶白质病变，小脑萎缩，海马和脑室旁病灶。对于伴有癫痫发作的患者，可发现双侧颞叶对称性海马病灶伴有水肿，硬脑膜强化，弥漫性/非对称性脑萎缩。其它报道还有弥漫性白质病变，貌似脑白质营养不良，治疗后病灶消失。多数颅内病灶可在治疗后好转，但脑膜强化可持续较长时间。
脑血管造影一般是正常的，但也有报道存在局部血管炎。
SPECT可以是正常的（18%），约9%和73%的患者可见全脑或局部低灌注。治疗后常恢复。
表2 桥本脑病的辅助检查发现
辅助检查发现 | 发生率（%） |
抗甲状腺抗体 | |
-抗TPO抗体 | 86-100 |
-抗TG抗体 | 73 |
-抗TSH-R抗体 | 10-20 |
甲状腺激素水平 | |
-正常，或亚临床甲减 | 65-75 |
-甲减 | 16-20 |
-甲亢 | 5-7 |
脑脊液检验 | |
-蛋白升高 | 60-85 |
-淋巴细胞轻度升高 | 6-25 |
-抗甲状腺抗体阳性 | 62-75 |
-IgG合成指数升高 | 14 |
-寡克隆带 | 8-33 |
抗NAE抗体 | 65-68 |
脑电图异常（典型的非特异性慢波） | 85-98 |
CT或MRI异常（通常为非特异性） | 36-49 |
SPECT | |
-局部低灌注 | 73 |
-全脑低灌注 | 9 |
-正常 | 18 |
诊断标准
目前已有多种不同的诊断标准。其中，由Castillo等学者提出的认可度相对最高，如下表3。作者将2016年Vincent等发表在Lancet Neurology杂志上的桥本脑病标准列于下表（表4）。对比发现，两者大致相同，前者多了第7条标准，即激素治疗有效，但已有报道部分患者对激素无效。
表3 桥本脑病的诊断标准（Castillo等）
1 | 脑病症状，包括认知功能障碍，和至少一个以下症状：神经精神症状（如幻觉、错觉或偏执），肌阵挛发作，全面强直阵挛发作或部分性发作，或局灶性神经功能缺损 |
2 | 血清TPO抗体阳性 |
3 | 甲状腺激素正常，或轻度甲减（尚不足以引起脑病） |
4 | 血、尿、脑脊液检验不支持感染、中毒、代谢或肿瘤性疾病 |
5 | 血清神经元电压门控钙通道、电压门控钾通道和其它已发现的副肿瘤性抗体结果均为阴性 |
6 | 影像学检查不支持血管性、肿瘤性、或其它结构性病灶 |
7 | 激素治疗有效（完全或近乎完全恢复） |
表4 桥本脑病的诊断标准（Vincent等）
1 | 表现为癫痫，肌阵挛，幻觉或卒中样发作的脑病 |
2 | 亚临床或轻度的甲状腺疾病（通常为甲状腺功能低下） |
3 | 头颅MRI正常或无特异性改变 |
4 | 血清甲状腺抗体（抗TPO抗体，抗TG抗体）阳性 |
5 | 血清和脑脊液中无特征性神经元抗体 |
6 | 排除其它可能的病因 |
鉴别诊断
需要和其它可以导致脑病的疾病鉴别，包括中枢神经系统感染、代谢性脑病、结构性病变、中枢神经系统血管炎、中毒、急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性脑炎和神经退行性疾病。桥本脑病是排除性诊断，因此需要严格除外其它引起脑病的原因。
治疗
激素为首选药物，包括静脉甲强龙（500-1000mg/天）连续5天以及口服泼尼松（1-2mg/kg/天）缓慢减量，单用或序贯治疗（静脉后改口服）。同时应治疗甲状腺功能异常，对症改善相应症状。
治疗反应不一。Chong等学者报道98%的患者在激素治疗后好转，92%的患者使用激素与左旋甲状腺素，67%的患者单用左旋甲状腺素，治疗后有改善，然而9%的患者在上述治疗方法无效。对于儿童患者，Alink等学者报道100%患者在使用激素治疗1-10天后好转。也有报道患者自发缓解。约81%儿童和90%成人患者在停止治疗后可持续缓解，少数在激素减量或停药后可复发。对于桥本脑病复发者，需要增加激素用量，或者再次冲击治疗，部分患者可发展为激素抵抗状态。
如果泼尼松单药治疗失败，或者需要减少剂量以减少副反应，可联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫酸羟氯喹和利妥昔单抗。
因为缺少疾病活动性标记物和随机对照研究，激素治疗周期只能基于经验，通常维持1-2年。
激素抵抗或复发患者的二线方案包括静脉滴注丙种球蛋白（IVIG）和血浆置换。IVIG可能有效：剂量0.4g/kg/天，5天疗程，可能需要多个疗程。血浆置换使用经验较少，至今为止有11个案例报道。
补充甲状腺素是否会影响疾病病程尚不明确，但可能只对甲状腺功能减退患者有效。
预后
脑脊液、脑电图和神经心理测验恢复正常可作为预测疗效良好的指标。桥本脑病治疗后总体预后较好，Chong等报道91%的患者好转，Castillo等报道激素治疗后75%的患者可恢复正常，余25%患者遗留轻微症状（震颤、步态异常、健忘等）。即便如此，有时也可遗留严重的后遗症。复发缓解型更多见于年轻人群，对激素敏感，预后更好；进展型则更多见于老年人群，临床表现可类似克雅病（CJD），对激素治疗部分有效或无效。
总结
对于伴有三联征（脑病、脑电图慢波改变和脑脊液蛋白升高）的患者，建议常规检测血清和脑脊液抗甲状腺抗体，而不管甲状腺激素水平是否异常。基于本篇文献综述，作者归纳了桥本脑病的临床诊断流程图（图1-2）。
（图1：原因未明脑病的诊断流程）
（图2：桥本脑病的诊治流程）
桥本脑病是一种少见、知之甚少、诡变多端的疾病，临床特征为亚急性认知功能下降，癫痫发作，运动障碍和精神症状等，绝大多数病例对激素治疗有效。
出现脑病、脑电图慢波和脑脊液蛋白升高的三联征时，应检测血清和脑脊液的抗甲状腺抗体，不管甲状腺激素水平是否异常。
临床上遇到快速进展性痴呆的患者需要鉴别桥本脑病。急性或亚急性新发癫痫发作和意识水平改变的儿童患者需怀疑桥本脑病可能。
[参考文献]
Montagna G, Imperiali M, Agazzi P, D'Aurizio F, Tozzoli R, Feldt-Rasmussen U, Giovanella L.Hashimoto's encephalopathy: A rare proteiform disorder.Autoimmun Rev. 2016 May;15(5):466-76.