帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年常见的神经退行性疾病，目前病因和发病机制均不明。主要病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元缺失和残存神经元内路易小体的出现。以往认为PD以运动症状如运动迟缓、静止性震颤和肌强直为主要表现，近年来发现如嗅觉减退、快动眼睡眠期行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)和便秘等一些非运动症状同样较多出现在各期PD患者中，而且这些非运动症状并不为多巴胺能药物所改善。对帕金森病患者确定治疗方案时，有必要对患者进行全面的评价，以便于长期规范管理，要达到这一目标需要探索一些新的评价手段。

一、PD的临床表型众多，非运动症状的表现各异，有必要进行评价

过去PD患者仅仅从运动症状分型，就可分为震颤、强直及混合型等，而现在发现非运动症状在不同的患者中表现并不一致，如RBD可以出现在PD的不同阶段，甚至在PD发病前就可以出现，成为预测PD发病的危险因素之一。研究发现RBD出现于PD不同阶段时，疾病的进程和对药物的反应是不同的。在我们一组PD患者的研究中发现，PD合并RBD患者的睡眠效率，总睡眠、非快速眼动睡眠2期及快速眼动睡眠期时间和认知功能均明显下降，认知功能的改变与睡眠结构的变化可能存在相关性。在PD病程、性别、年龄匹配的条件下，我们发现伴有RBD的PD患者具有更重的运动症状，需要的左旋多巴等抗帕金森病药物的剂量更大，PD运动症状出现之后有RBD的患者，其疾病进展更快，认知功能下降更明显。另一方面，PD患者的非运动症状也多种多样，包括认知障碍、睡眠障碍、情绪障碍等，这些非运动症状之间也存在相互影响。我们发现伴认知障碍PD患者的疾病严重程度更重，常与抑郁、幻觉、RBD等非运动症状并存。因此对于合并RBD，认知障碍的PD患者需关注其情绪及睡眠等其他非运动症状的变化。

嗅觉障碍在PD患者中十分常见，其中部分患者嗅觉障碍症状早于运动症状，嗅觉减退的程度在不同患者具有明显差别，出现的时间也有很大差别。我们对患者嗅觉及认知功能进行的检测发现嗅觉与认知功能呈负相关，尤其与视空间及执行功能呈较明显负相关。除此之外，PD患者的视觉在病程的早期也有改变。研究发现，早期PD患者视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度明显变薄、黄斑厚度和体积是减少的，且与PD病情的严重程度呈正相关性。视网膜变薄可作为PD神经退变的一个生物学标志物。另一研究发现，PD患者的视野平均缺损程度较正常人更明显。且有研究显示24％的PD患者存在类青光眼性视野缺损，提示PD可增加青光眼的概率，即便RNFL厚度正常。

嗅觉障碍还可见于其他神经系统变性疾病，如路易体痴呆、多系统萎缩。但嗅觉损害的程度有所不同，多系统萎缩表现为轻微的嗅觉缺陷，而血管性帕金森综合征、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹的嗅觉功能完好。我们的研究还发现特发性震颤患者嗅觉功能轻度减退。PD患者还会出现感觉异常，尤其是疼痛。疼痛在PD患者中的出现率也较高，约50％。我们也发现PD患者可以出现不同程度的疼痛，主要以轻中度骨骼肌疼痛为主，而且有疼痛的PD患者更容易伴发其他非运动症状，且和患者抑郁呈正相关。

因此对嗅觉、视觉、痛觉的评价可能对于疾病的早期诊断和鉴别诊断有很大帮助。

二、PD患者的遗传学特征分析，对于疾病的诊断和分型有重要的意义

以往研究表明，PD是遗传和环境多因素相互作用而导致发病的，但其发病机制迄今尚未完全明确。随着SNCA、Parkin、PINKl、DJ-1、LRRK2、MAPT等PD相关基因的相继克隆，遗传因素在PD发病机制中的作用已成为一个新的研究热点。这些基因的检测对于PD的确诊和鉴别诊断有重要意义，同样也与治疗手段的选择有关。研究显示，SNCA及其基因相关表达产物作为PD临床生物学标记的研究已取得了一定成果。最近的一个全基因组关联研究(genome wide association studies，GWAS)分析了1565例散发PD、435例家族性PD及1986例对照组的基因，结果显示SNCA_rs356220与散发和家族性PD都相关，HLA_rs3129882与散发PD有关但与家族性PD无关，而MAPT则与家族性PD的相关性更高。

由于目前PD的治疗主要依靠药物，因此药物遗传学的研究也显得尤为重要。如儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyhransferase，COMT)是一种在人体内广泛分布的代谢酶，COMT基因突变所引起COMT表达或活性改变，与多种疾病的药物治疗反应在个体间的差异密切有关，特别是PD。临床的经验告诉我们COMT抑制剂与L-dopa长期使用会引起运动并发症。有研究发现红细胞中COMT酶活性是决定L-dopa疗效的重要因素，高COMT活性的PD患者使用L-dopa治疗的疗效较差，不良反应发生率高。目前对COMT的研究主要集中在rs4680位，在韩国、意大利及中国人群中都有报道，未发现rs4680多态性与L-dopa治疗的药代动力学及药效学指标之间的关联有显著性。Bialecka等对有报道能影响COMT活性的4个SNPs(rs6269、rs4633、rs4818和rs4680)构成的单倍型(低活性为A-C-C-G，中等活性A-T-C-A，高活性G-C-G-G)进行了研究，结果显示：高活性单倍型携带者在迟发型PD患者中出现的频率比健康对照组高，L-dopa用量明显高于非携带者；且随着酶活性增加，L-dopa的平均使用剂量也增加；但不同单倍型与L-dopa治疗所引起的运动障碍之间并无关。

由此可见开展PD的遗传学特征分析以及药物遗传学研究不仅有助于更深入地了解发病机制、早期诊断，而且对于正确选择有效的治疗药物有很大帮助。

三、探索新的评价手段，全面客观评价患者症状

目前评判PD疾病严重度、进展及药物疗效的手段主要依赖于量表，最常使用的是统一帕金森病量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)。而量表的使用存在一定的局限性。这主要由于几方面的原因，一方面目前使用的UPDRS量表虽然涵盖了患者疾病相关的精神行为、日常活动能力、运动功能、异动症四个方面，但是对患者步态冻结、中轴症状等指标缺乏相应的较好的评价条目，而且对于早期运动症状较轻的患者单纯使用量表无法精准判断出运动功能存在的轻微受损；另一方面患者和检查者的主观感受也会影响评估的结果；而且一些神经系统变性疾病，如MSA、PSP在早期可能和PD具有类似的症状，单纯依靠量表无法将其在早期就进行鉴别诊断，因此目前的量表不能完全满足临床诊断和治疗的需求。

定量运动检测(quantitative motor measures，QMM)是通过一些简单的仪器或设备对运动功能进行定量检查和评价的方法。是一种较为客观的运动功能检测手段，不受检测者影响，也能敏感发现轻微的运动功能改变。与UPDRS量表相比，定量运动检测的方法不仅客观，更能克服量表有限分级的“天花板效应”。敏感性更高。PD经典的定量运动测试有：手指交替敲击、普度钉板试验、精确抓握举起任务及计时站立行走等。这些方法目前仍在使用，并且逐渐引入了计算机辅助设备，使采集的数据更为详细丰富，敏感性进一步提高。我们希望今后能在量表基础上加用客观检测指标包括加速度计及视频检测等，对PD患者运动功能进行更准确的评判，包括震颤的频率、幅度、行走时的步态、步距、坐位站立时起动速度、转身等指标，并进行左右侧的对比，以期获得一套敏感性特异性均较好的适合PD患者的客观的运动功能检测指标，并逐步扩展至对易感人群早期运动功能进行客观的动态监测，用以指导临床进行疾病的诊断、鉴别诊断、疾病严重度、病情发展变化、药效监测等，尽可能做到在疾病的早期或者超早期进行诊断，及早进行干预达到延缓甚至阻止疾病进展的目的。

中华医学杂志  2014年3月第94卷第11期

作者：刘春风  毛成洁（苏州大学附属第二医院神经内科）