严重慢性肝脏疾病可并发神经系统病变，包括肝性脑病、获得性肝脑变性(acquired hepatocerebral degeneration，AHCD)和肝性脊髓病。AHCD是一类少见的而且不可逆性神经功能损害的临床综合征，其发病是由于反复发生肝性脑病，或长期多次代谢紊乱所引起。AHCD起病一般隐匿，多以精神异常、认知能力下降、帕金森病样症候群为主要表现，极易误诊为神经系统变性疾病，现概述AHCD的临床特点及发病机制，以期为临床肝性脑病的鉴别诊断提供一定帮助。

一、流行病学与临床表现

AHCD于1914年由Van Woerkom首次提出，随后1965年Victor等学者发表了具有里程碑意义的文章。目前约有550万美国人患肝硬化，其中等待肝移植的约17000例患者中运动障碍的发生率高达20％-90％。AHCD在肝硬化患者中的发病率为0.8％-2％。AHCD的症状通常发生在50至60岁的成年人中，然而，少数可见于儿童，因此发病年龄无法区分AHCD与Wilson病。AHCD发生于肝功能失代偿后数周或数年后，病程具有可变性，可能出现突然加重。生存期从发病后数周至超过30年不等。大多数患者死于肝硬化的晚期并发症如感染、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝细胞癌、肝性脑病等。

AHCD是慢性肝病引起的一种不可逆性锥体外系综合征。临床主要表现为帕金森综合症、共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍以及精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变。神经精神症状可表现为淡漠、嗜睡、过度嗜睡、继发性痴呆等，锥体外系症状常见为局限性肌张力障碍、体位性震颤、肌阵挛、强直、构音障碍、舞蹈手足徐动等，小脑症状如构音障碍、共济失调、眼球震颤等。上述症状可以仅有其一，也可兼有之。AHCD通常发病隐匿，最先出现的症状通常由患者的亲属发现。最常见的症状为运动迟缓、肌强直、姿势性震颤。

二、发病机制

AHCD的发病机制迄今为止尚未完全阐明。有研究结果显示AHCD是与多种代谢异常有关，如氨、芳香族氨基酸、锰等，伴有某些特定大脑区域异常敏感性低灌注。锰的毒性作用可能是一个重要的致病因素。已证明锰是在肝胆系统被清除，AHCD患者的血清及脑脊液中锰浓度高于正常范围数倍。AHCD患者大脑中锰的沉积可能会引起脑实质弥漫性变性。锰的神经毒性机制包括与多巴胺受体结合、干扰神经递质摄取、改变细胞膜受体表达以及多巴胺受体功能，引起多巴胺的自动氧化作用，形成儿茶酚胺的毒性。AHCD病理的特征性表现为神经元的缺失、Alzheimer II型星形胶质细胞、基底节区细胞质内糖原颗粒。组织学表现为大脑皮质及基底节区发生弥漫性脑萎缩和半透明变色、光镜下可见多发性微泡样变性。微泡样变性起源于深皮质层和基底节，且延伸至相邻的白质纤维束。Alzheimer II型星形胶质细胞存在过量线粒体、粗面内质网和含有脂褐素颗粒的空泡，或者是细胞内存在过量的顺磁性物质(可能为过量的锰元素)。

此外，Kleinschmidt-DeMasters等研究观察到AHCD患者可能存在与脑桥中央髓鞘溶解症相同的渗透机制。

三、早期诊断方法

实验室检查：有研究结果显示AHCD患者空腹状态下测量血锰水平升高，脑脊液中锰浓度可升高。铜蓝蛋白水平和血清铜均在正常范围内。血氨水平可正常或升高。

影像学表现：MRI已被广泛用于检查与慢性肝病有关的神经系统并发症，AHCD其影像学特征在双侧基底节及脑干出现MRI T1WI高信号。MRI的T1加权像通常显示在基底核的高信号，以及额顶叶和小脑萎缩是常见的。文献中报道的部位还有：垂体、下丘脑、红核。MRI的T1加权像高信号区域的强度和延伸与肝病的严重程度之间可能存在相关性。然而，这种相关性在异常信号区域与神经系统症状之间不存在。虽然这种异常信号的起源尚不清楚，有研究结果显示，这种损害是可逆的，可能由于门-腔静脉分流术或肝功能障碍所致的顺磁性物质的沉积引起的代谢改变。有研究报道某些患者MRI的T2加权序列在基底节、中脑、脑桥臂、双侧小脑齿状核显示信号强度的增加。AHCD患者中苍白球的T1高信号可能与锰沉积有关。Maffeo等认为AHCD与肝硬化的原因、急性肝性脑病的发作、MRI信号强度无相关性，血锰浓度不能反映MRI信号或AHCD。MRI苍白球T1高信号是AHCD临床表现的先决条件而不是充分条件。

四、鉴别诊断

与肝豆状核变性(Wilson病)的鉴别：Wilson病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病，主要的神经系统症状为帕金森综合征、肌张力障碍、小脑病变、锥体束征、舞蹈病、手足徐动症、肌阵挛、行为异常。AHCD的典型临床表现与之相似，因此鉴别主要依靠实验室检查。Wilson病患者由于铜代谢障碍，可引起血清铜蓝蛋白和总铜量减少，血清游离铜和尿铜增加，并且过多的铜可在肝、脑、肾、角膜等部位沉积，使相应部位发生病变，常见角膜色素环(K-F环)形成。AHCD患者上述检查则无明显异常。此外，两者影像学检查也存在差异。Wilson病的头颅CT可发现基底节区的异常，可先于症状出现，常见为双侧豆状核区对称性低密度或异常信号。MRI表现更敏感，除基底节区外，还可见丘脑、脑干、齿状核的T2WI高信号、T1WI低信号。这与AHCD的MRI表现截然不同(表1)。

与肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的鉴别：肝性脑病是指发生于肝脏功能严重障碍或失调且排除其他已知脑病的神经心理异常综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷，是急性肝衰竭及慢性终末期肝病相关的常见并发症，脑部的病理改变主要是弥漫性脑水肿。AHCD主要与C型HE鉴别，C型HE以慢性反复发作的性格、行为改变、甚至木僵、昏迷为特征，常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼征、踝阵挛阳性，或巴宾斯基征阳性等神经系统异常，发作时可伴有血氨升高。AHCD与肝性脑病不同，它存在典型的大脑器质性改变，表现为Alzheimer II型星形胶质细胞增生和神经元的缺失。HE的MRI表现较早，在无临床表现时即可出现苍白球的对称性T1WI高信号，进一步可见白质和其他锥体外系结构信号都增强。但MRI的表现无特异性，也可见于其他脑部疾病。

与肝性脊髓病的鉴别：肝性脊髓病是由多种急慢性肝脏疾病引起的一种少见的神经系统并发症，临床上以慢性、进行性双下肢痉挛性截瘫为特征性表现。主要病理改变为脊髓侧索对称性脱髓鞘。肝性脊髓病多在长期肝病的基础上隐袭起病，除特征性痉挛性截瘫外，偶有感觉障碍、肌肉萎缩、括约肌功能障碍。一般多为对称性，近端较远端明显，肌力下降，肌张力升高，腱反射亢进，阵挛及锥体束阳性。AHCD则以神经精神症状和锥体外系综合征为主。运动诱发电位测量可表现为严重的神经生理学异常。部分患者头、脊髓MRI可以表现为完全正常。

五、治疗与预后

AHCD缺乏有效的治疗手段，神经系统损害大多为不可逆性，患者的病情在数年内逐渐加重，最后死于肝衰竭及其并发症。有些病例对乳果糖或支链氨基酸和左旋多巴治疗有一定疗效。有报道门体分流的血管内闭塞术是暂时有效的。有报道AHCD患者行肝移植术治疗后临床症状改善，MRI的基底节异常信号减弱或消失。肝移植术可能是目前治疗AHCD的唯一较为有效的办法，但有文献报道肝移植后病情最初改善后继而持续恶化。

中华肝脏病杂志  2015年4月第23卷第4期

作者：张鑫  丁惠国（首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心）