僵人综合征（stiff-person syndrome）
表1 僵人综合征的主要特点
诊断标准 | |
主要标准 | |
1.躯干和四肢肌肉僵硬，主要累及腹部和胸腰部椎旁肌肉，导致固定畸形（脊柱前凸） 2.合并痛性痉挛，可由突然其来的噪音，情绪压力或触觉刺激诱发， 3.肌电图：主动肌和拮抗肌持续运动单位活动 4.除外其他可以解释僵硬症状的神经系统疾病或认知功能障碍 | |
次要标准 | |
5.通过免疫细胞化学，蛋白印迹或放射免疫分析证实血清抗GAD65（或抗Amphiphysin）抗体阳性 6.苯二氮卓类药物治疗有效（部分病例需考虑） | |
僵人综合征分型 | |
I经典型僵人综合征 | |
II僵人综合征变异型：局灶性或节段性僵人综合征（僵肢综合征），痉挛性僵人综合征（Jerky stiff-person syndrome），伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎，僵人叠加综合征（合并共济失调，癫痫等） | |
副肿瘤性僵人综合征 | |
伴发自身免疫性疾病 | 伴发肿瘤 |
1型糖尿病 | 乳腺癌（常合并抗Amphyphisin抗体） |
桥本甲状腺炎 | 肺癌 |
Grave病 | 肾细胞癌 |
恶性贫血 | 甲状腺癌 |
抗NMDA受体脑炎 | 结肠癌 |
边缘叶脑炎 | 神经内分泌肿瘤 |
难治性癫痫 | 胸腺瘤 |
自身免疫性多内分泌腺病综合征 | 霍奇金淋巴瘤 |
白癜风 | 非霍奇金淋巴瘤 |
乳糜泻 | 胆管癌 |
重症肌无力 | |
自身免疫性视网膜病变和巩膜炎 | |
系统性红斑狼疮 | |
主要并发症 | |
严重的自主神经症状和痛性肌肉痉挛危象 | |
因环咽肌痉挛导致的食管梗阻 | |
低氧血症型呼吸衰竭 | |
跌倒 | |
骨折和关节脱位 | |
猝死 | |
SPS患病率目前尚无确切报道，可能为1/10000000， 病因及发病机制尚未完全明确，目前倾向于与自身免疫有关：
（1）SPS患者脑脊液和血清中存在抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）的自身抗体（GAD antibody，GADA）， 多数SPS患者血清中GADA主要为65000亚型的IgG（IgG1）， 脑脊液中GAD65-抗体也主要为单克隆IgG1。GAD65为γ-氨基丁酸能神经末梢浓聚的胞质内酶，是γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyicic acid，GABA）合成的限速酶。
（2）与其他自身免疫疾病密切相关（表1）。
（3）存在各种自身抗体。除GADA外还可有抗128脑蛋白抗体、抗胰岛细胞抗体、抗甲状腺抗体、抗胃壁细胞抗体、抗核抗体等。
（4）具有较强的免疫遗传性。SPS发生具有一定的家族聚集现象， 但不能肯定是一种遗传性疾病。
目前认为， 多数SPS患者GADA水平升高直接攻击、破坏γ氨基丁酸能神经细胞， 使抑制性神经递质GABA合成、分泌减少，而兴奋性中间神经元出现反射活动占优势。肌肉僵硬是兴奋性运动神经元生理反射活动增强所致。突发性肌强直痉挛是兴奋性运动神经元过度反应的结果。但少数SPS患者脑脊液和血清中并无GADA， 且GAD也与其他疾病相关。
除有极罕见常染色体显性家族史者外，SPS以散发为主，急性、亚急性或慢性起病，多在30-40岁发病， 儿童症状可在3岁前出现，多为婴儿期发病。
SPS主要表现为受累肌肉阵发性或持续性僵硬和疼痛、 肌肉变硬部位的运动受累，刺激后症状加重，睡眠后消失。SPS病情多呈逐年缓慢进展，但一些患者可在数周内快速进展甚至死亡。早期主要累及颈部、躯干肌肉，逐渐向肢体肌肉发展，前驱症状仅为躯干肌肉阵发性的紧缩感、酸痛感，呈非特异性和一过性，多为慢性波动性进展，可累及四肢，出现阵发性或持续性僵硬、疼痛，受累肌变硬，有的呈木板或石头样坚实，可见肌肉外形。腰脊旁肌受累时可导致腰椎前弯畸形及向前弯腰困难。主动肌和拮抗肌同时受累时可使相应部位运动功能障碍，甚至引起关节固定、活动受限，形成木僵人样姿势。疾病晚期可累及呼吸肌、吞咽肌及面部肌群，表现为苦笑、强笑或呆板面容，可导致张口困难、言语不清、吞咽困难等。SPS也可合并眼部症状，如内斜视、双侧外展神经麻痹、眼球震颤等。
（图1：腰部脊柱前凸过度）
（图2：背伸肌肌张力亢进形成“铁轨征[Railtrack sign]”）
精神紧张、听觉及体感刺激诱发均可使症状加重，引起痛性痉挛发作。下肢受触痛刺激时可有对侧肢体的退缩反应，同侧髋、膝关节的屈曲、足背屈。抽搐时患者惊恐、疼痛、大声嚎叫，可出现大汗、气促、心动过速、瞳孔散大、高血压及高热等严重的发作性自主神经功能紊乱症状，持续数分钟至十余分钟可自行缓解，约10％患者可因严重自主神经功能衰竭而发生猝死。肌僵硬可在入睡后或麻醉状态下得到改善或消失。痉挛发作时可发生自发性骨折、关节脱臼、腹部疝等。智力一般正常。部分患者可合并精神症状，如抑郁，焦虑等。
（经典型SPS起病隐匿，呈波动性的肌肉紧张或疼痛，最终出现肌张力亢进或僵直，伴拮抗肌群持续收缩，导致活动范围受限，随意运动缓慢[类似帕金森症状]，肌肉肥大以及姿势异常[特征性的腰部脊柱前凸]。僵直症状通常从躯干进展至肢体近端而后远端肌肉，影响步态和平衡）
（1例12岁的僵人综合征患者，经利妥昔单抗治疗后症状好转）
（1例37岁僵人综合征患者，表现为发作性牙关紧闭，抗甘氨酸受体抗体阳性。血浆置换后症状改善，言语较前流利，并能张口。视频记录的过程为a：血浆置换前[患者站立]；b：血浆置换1.5L后；c：血浆置换5L后；d：血浆置换7.5L后。b和c之间症状好转最明显）
脑脊液检查细胞数量大致正常，有时可见寡克隆IgG带；肌电图示肌静息时有持续正常运动单位电位，而痉挛发作时肌电发放明显增强，静脉注射安定或神经阻滞后电位明显减弱直至停止。运动传导速度及H反射正常。血清抗GAD水平增高。
多数学者认为SPS的病变部位在脊髓和脑干，有研究结果显示SPS患者脑干、 脊髓、神经节血管周围淋巴细胞浸润，神经胶质增生，前索变性，脊髓细胞前角抑制性中间神经元萎缩或消失。
早在1999年，Brown等提出以临床特征作为SPS诊断参考标准：（1）体轴肌（含面肌咀嚼肌）持续僵硬并强直，呈“板样”（肢体端肌也可受累）；（2）僵硬缓慢进展， 逐渐发展为行走或行动困难；（3）异常的体轴姿势（常为过度的腰脊柱前凸）；（4）突然并发的痛性痉挛，通常由突然动作、声响或情绪刺激诱发， 睡后减轻或消失；（5） 其他运动和感觉检查正常；（6）智力正常；（7）肌电图静息电位可有正常运动电位发放，发作时肌电发放增强，注射安定后电位发放减弱或消失；（8）应用安定类药物疗效较好；（9）注意排除肿瘤所致的转移灶。Baizabal-Carvallo等于2015在Journal of neurology neurosurgery and psychiatry发表综述，罗列了诊断SPS所需的主要标准和次要标准，详见表1。临床上，SPS应与以下疾病相鉴别：
（1）破伤风：肌肉自主收缩及视觉、听觉刺激均可诱发骨骼肌不自主持续性痉挛收缩，出现牙关紧闭、角弓反张，睡眠可使肌肉痉挛消失，脊髓麻醉和箭毒可缓解症状，肌电图表现为动作电位干扰相。
（2）癔症：常在情绪激动或受到暗示后突发痉挛，多表现为缓慢倒地或全身僵直跌卧于床上，呈角弓反张，四肢不规则抖动，呼吸时急时停，表情痛苦，但发作时无唇舌咬伤和尿便失禁。
（3）Isaacs综合征：主要表现为肌肉抽搐、痉挛和肌纤维颤搐，任何肌群均可累 及，肌电图表现与肌纤维颤搐相似。
此外，SPS还应与先天性肌强直、颈椎病及锥体外系病变的肌张力障碍、运动障碍以及皮质脊髓病变的肌强直和痉挛状态等相鉴别。
安定为SPS治疗首选，疗效明显。但剂量应根据病情轻重和患者全身情况而定，一般先口服，从小剂量逐渐加量，病情重者可肌肉注射。此外，氯硝安定、巴氯芬和氯苯氨丁酸也有效。针对SPS可能的自身免疫功能异常，可应用血浆置换、大剂量皮质类固醇或静脉滴注免疫球蛋白等，通常用药数周或数月有明显效果。
约50％的SPS患者病程常在4年以上， 最长可至20年， 但也有个别病例呈急性进程，1个月内死亡。如未采取治疗措施，最终结局多为卧床。
表2 SPS患者的治疗选择
对症治疗 | 常规剂量（更大剂量也曾有报道） | 证据级别 |
镇静剂和抗痉挛药 | ||
地西泮 | 5–100 mg/d | C |
氯硝西泮 | 2.5–6 mg/d | C |
阿普唑仑 | 2–4 mg/d | C |
替扎尼定 | 6–36 mg/d | C |
巴氯芬—口服 | 10–60 mg/d | C |
巴氯芬—鞘内给药 | 50–150 µg/d | C |
丙泊酚 | 15–30 µg/kg（给药量），最少10 µg/kg（维持量） | C |
丹曲林 | 50 mg qid | C |
肉毒毒素 | 可变 | C |
抗癫痫药 | ||
左乙拉西坦 | 500–1000 mg bid | B |
普瑞巴林 | 75–150 mg bid | C |
加巴喷丁 | 300–900 mg tid | C |
噻加宾 | 4–8 mg qd 或 bid | C |
丙戊酸 | 300–600 mg bid | C |
氨己烯酸 | 500–1500 mg bid | C |
无效（Non-useful，U）或有害（harmful，H） | ||
米拉醋胺（U） | 800–2400 mg/d | C |
利血平（H） | 0.5 mg 静脉给药 | C |
氯丙咪嗪（H） | 20 mg 静脉给药 | C |
免疫治疗 | ||
静脉注射免疫球蛋白 | 2 g/kg，2–5天用完 | B |
利妥昔单抗 | 375 mg/m2 | B |
血浆置换（PE） | 1–2周内完成5轮 | C |
激素（强的松） | 50–60 mg/d | C |
霉酚酸酯（骁悉） | 2 g/d | C |
他克莫司 | 3 mg/d | C |
环磷酰胺 | 1–5 mg/kg/d | C |
硫唑嘌呤 | 1–2.5 mg/kg/d | C |
甲氨蝶呤 | 15–20 mg/d | C |
对临床表现不典型病例，可将其归为僵人叠加综合征或SPS的变异型（表1）。其中，僵肢综合征（stiff-limb syndrome，SLS）又称为局灶性SPS，临床特点为一个或多个肢体强直及痛性痉挛，多发生在肢体远端，下肢多见，躯干少有或不受累，可出现脑干或括约肌功能障碍（浏览僵肢综合征视频请返回主界面回复：僵肢综合征或SLS）。Rakocevic等曾报道38例SPS患者中，5例存在小脑症状，患者均可见步态改变、肢体共济失调、眼球震颤和构音不良，头颅MRI检查均正常，免疫治疗仅能改善僵硬症状，提示可能存在一个新的临床症状复杂（具有小脑症状）的SPS亚型。此外，10％-20％的SPS患者可引发癫痫。SPS也可能作为副肿瘤综合征出现， 甚至在某些恶性肿瘤典型的临床表现显现之前出现。
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[参考文献]
1. 苏东风, 李晓秋, 王耀山.僵人综合征.中华实用诊断与治疗杂志. 2012年4期
2.孙青, 卢强, 崔丽英, 邹漳钰, 刘明生, 钱敏, 周雁, 沈航, 刘彩燕.僵人综合征及变异型患者的临床与神经电生理特点. 2013年5期
3.Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J.Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):840-8.
4.Brown P, Marsden CD.The stiff man and stiff man plus syndromes.J Neurol. 1999 Aug;246(8):648-52.
5. Fekete R, Jankovic J.Childhood stiff-person syndrome improved with rituximab.Case Rep Neurol. 2012 May;4(2):92-6.
6.Dekker MC, Urasa SJ, Kinabo G, Maro V, Howlett WP.A Report of Stiff Person Syndrome in Tanzania with First Epidemiological Figures for Sub-Saharan Africa.Neuroepidemiology. 2015;45(2):109-10.
7.Doppler K, Schleyer B, Geis C, Grünewald B, Putz E, Villmann C, Sommer C.Lockjaw in stiff-person syndrome with autoantibodies against glycine receptors.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Dec 10;3(1):e186.