SS是一种以累及泪腺、腮腺等外分泌腺体为主要特点的慢性自身免疫病，常同时伴有关节、甲状腺、肾脏、周围神经、血液等多系统受累。

SS合并周围神经病变的发生率在10％-30％(但不同报道差别较大)，如果包括依据神经电生理确诊的亚临床患者，其发生率更高，有研究报道可达60％左右。SS合并的周围神经病变以单纯感觉神经受累或感觉神经受累为主的混合神经病变最为常见，小纤维神经病(small fiber neuropathy，SFN)就是其中重要的一种。

SS合并的周围神经病变可累及多种不同类型的神经纤维，累及大纤维的病变可表现为麻木、刺痛、无力，并存在异常的体征和电生理检查(肌电图及神经传导速度)，但累及小纤维神经者虽表现为严重的疼痛，体格检查和电生理检查却

常无明显异常，可被误诊为心因性疾病。这类患者存在诊断难，治疗难，未引起风湿科医生的重视，故现就SS相关SFN(SS-SFN)诊疗现状综述如下。

1.1 小纤维神经：神经纤维根据直径大小和功能主要分为Aα、Aβ、Aδ和C类纤维；Aα、Aβ类纤维为大纤维神经，与运动的控制、振动觉和触觉有关，小纤维神经一般指Aδ及C类纤维，纤维直径小，传导速度慢，小纤维神经的纤维性质包含躯体感觉神经成分和自主神经成分，其中躯体感觉神经纤维主要介导痛温觉传导，而自主神经成分完成神经对内脏及皮肤附属器的支配。

1.2 SFN：SFN是一组主要累及周围神经的小纤维成分，大纤维成分不受累或很少受累的周围神经病。在临床上并不少见，老年男性患者多发，大多数呈亚急性或慢性病程，疼痛、感觉异常和(或)自主神经功能障碍是SFN最典型的临床表现，严重影响患者生活质量。SFN最主要继发于糖尿病、糖耐量异常，在免疫介导的疾病(如SS、类肉瘤病、SLE、RA)中也很常见，SS-SFN是免疫性疾病相关SFN中所占比重较大的一种，有研究共统计了67例SFN患者，其中有5例(7.5％)为SS-SFN。SFN其他可能病因还包括毒物、药物、感染、维生素缺乏或过量、甲状腺疾病等，另有约50％的SFN找不到原发病，称之为特发性SFN。

SFN为小纤维神经的受累，所以临床表现主要为痛温觉感知障碍及自主神经功能障碍，疼痛是其最突出的临床表现，表现形式多种多样，常被捕述成烧灼痛、针刺痛、电击感和刀刺感等。因疼痛常异常剧烈，故也称之为痛性周围神经病(painful sensory neuropathy)。患者也常存在痛温觉感知障碍，如感觉过敏、感觉迟钝，可伴或不伴有深感觉障碍；自主神经症状亦较为常见，如眼干、口干、体位性低血压、多汗、少汗、面部潮红、皮温改变、排便排尿功能障碍、性功能障碍等。

对于大多数SFN患者，如糖尿病并发的经典型SFN，临床表现常为长度依赖性，即存在由远及近的特点，表现为疼痛最先出现在双足，逐步向近端发展，累及上肢和躯干。然而Chai等发现在20例SS相关性SFN患者中，有12例其症状为非长度依赖性，即疼痛主要出现在近端肢体、躯干甚至面部，且皮肤活检证实，近端及远端的表皮内神经纤维密度均减少。后来更多的研究发现，非长度依赖性SFN常见于免疫介导的疾病，且对SS具有相对特异性。

SFN目前尚无统一的诊断标准，由于临床上诊断周围神经病的常规检查方法，如肌电图、神经传导速度以及神经活检等主要用于大纤维或有髓神经纤维病变的辅助诊断，而诊断SFN的特异性手段非常有限，故SFN过去发展较慢。近年来由于定量感觉测定(quantitative sensory test，QST)、皮肤活检测定表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density，IENFD)等技术有了很大的发展，使SFN早期诊断的可能性大大提高。

3.1 QST：QST作为一种非侵入性神经电生理技术，可用于定量测定温度觉、痛觉和震动觉的阈值，在国外已广泛应用于临床，用来评价小纤维功能。其采用物理的方法，如冷、热和震动等，刺激皮肤的特定感受器，并通过Aδ和C类纤维传导至中枢背束，全面评价感觉纤维病变。然而，定量感觉测定因有中枢成分参与，特异性不足；另需要患者的完全配合，可重复性较差，故存在一定的局限性用。

3.2 皮肤活检：传统的神经活检，大多用于大纤维神经损害的周围神经病变。在皮肤活检开展之前，SFN常为依据临床表现的排除性诊断。20世纪90年代，相对无痛及无创的皮肤活检技术及神经抗体蛋白染色技术得以发展，目前多采用兔多克隆抗PGP 9.5(anti-protein gene product 9.5)抗体标记表皮内小神经纤维，经免疫组织化学或免疫荧光标记，显微镜下计数单位长度或者单位面积的IENFD，如IENFD降低，纤维形态改变(如纤维肿胀、分支增多)，则与SFN高度相关。

近年来发展迅速的新兴技术，如痛觉诱发电位，定量催汗轴突反射、活体角膜共聚焦显微镜等也可反映小纤维神经情况，提高了对SFN的诊断能力。

Devigili等于2008年提出SFN的诊断标准——需满足以下3项中至少2项异常：①小纤维损害的临床表现(包括针刺感和温度感觉障碍，异常性疼痛，痛觉过敏，分布符合周围神经病表现：长度依赖性或非长度依赖性)；②定量感觉测定异常(双足热觉或冷觉阈值异常)；③肢体远端IENFD减少。另提出排除标准——如满足以下3项中任意1项则予以排除：①任何大纤维损害的证据，腱反射消失；②任何运动神经纤维损害的证据(肌萎缩或肌无力)；③感觉运动神经传导异常。该诊断标准得到较多学者的认可，但其排除标准仅适用于单纯SFN的诊断。事实上，有许多患者以小纤维病变为主，同时伴有轻度的或亚临床的大纤维受累，或在疾病的进展过程中，出现大纤维受累。而对于这部分患者，存在多少比例的大纤维受累依然可以诊断SFN并没有共识性的意见，所以该诊断标准的排除标准仍有待商榷。

而SFN进一步诊断为SS-SFN，尚需明确诊断为SS(可依据2002 AECG标准或2012 SICCA-ACR标准)，且排除其他主要病因或明确并存病因，如前所述，糖尿病及糖耐量异常、感染、代谢及其他免疫性疾病等。

治疗上主要分为一般治疗，原发病治疗与对症治疗，其中又以对症治疗为主。早期诊断，早期治疗，可能避免或减缓更严重的病变发展。

4.1 一般治疗

患者应注意手足管理：避免长时间站立，避免穿过紧的鞋袜来保持血液循环畅通；同时应加强营养支持，如加强补充维生素B6、维生素B12,维生素D、各种宏量营养素、微量营养素，来促进神经损伤的修复。

4.2 对症治疗

针对神经痛的对症治疗主要包括抗惊厥药、抗焦虑抑郁药、阿片类镇痛药以及局部用药如利多卡因或辣椒素软膏。抗惊厥药如卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林可作为治疗神经痛的一线用药，但其常见的不良反应如嗜睡，头晕，恶心等不良反应限制了其有效剂量的使用；三环类抗抑郁药(TCAs)如阿米替林和丙咪嗪也常被应用于周围神经痛，也因其可引起口干、眼干、体位性低血压等抗胆碱类不良反应，而不适合于大多数的SS患者，特别是本身存在自主神经症状的患者。药物的联合使用可能增加依从性，比如初始治疗为抗惊厥药物，后续增加抗抑郁药、镇痛药及局部药物的使用。

4.3 原发病治疗

4.3.1 激素与免疫抑制剂：SS合并周围神经病变，首先需考虑周围神经血管炎的可能，这种病理类型可通过神经活检来证实，往往激素、免疫抑制剂(如环磷酰胺)疗效肯定。但有研究发现SS-SFN对激素与免疫制剂的疗效并不好，后有研究指出SS-SFN的病理背景可能为淋巴细胞浸润背根神经节中的小细胞感觉神经元，造成细胞体缺失，小纤维的丢失，一般无血管炎表现。

一次长达5年的回顾性研究也发现，共53例活检证实的周围神经血管炎，只有1例为SFN。目前认为血管炎引起轴突变性，倾向于影响皮肤感觉神经，而不是前角细胞或感觉/自主神经元神经节，因此大多数患者表现出运动和感觉障碍兼具，但也有15％只有单纯性感觉障碍的临床表现，而SFN非常少见。这也许可以解释大多数SS-SFN对激素、免疫抑制剂疗效反应差的原因。但如果SFN病理证实为周围神经血管炎，激素、免疫抑制剂联合治疗的疗效应该可以期待。

4.3.2 静脉用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)：20个世纪90年代末起，已经有多项研究证实了IVIG联合激素对SS合并周围神经病治疗有效，2005年，Moil等对92例SS相关性周围神经病患者作了详细的评估分类，其中有18例被划分为不伴有感觉性共济失调的痛性神经病(painful sensory neuropathy without sensory ataxia)，腓肠神经活检发现其病理主要是小纤维的轴索缺失，即SS-SFN，提出这种类型对标准剂量激素联合IVIG反应较好。

2011年，Rist等报道了一项开放性回顾性研究，研究中一共纳入了来自法国5家临床中心的19例SS合并周围神经病的患者，都曾接受过IVIG的治疗，研究根据不同的周围神经病类型分成3组，并随访2年，发现在SS-SFN分组中，所有患者症状均有好转或处于稳定。

IVIG也许是SS-SFN常规治疗无效或存在禁忌证时的另一种选择，但因目前证据仍处于较低水平，且长期疗效有待评估，因此尚需大规模、随机对照的临床实验来验证。因停用IVIG后，多个病例报告均证实患者病情可能出现反复，这也提示我们需要关注IVIG的治疗疗程如何把握；另外因丙种球蛋白较为昂贵，成本-效益问题仍需重视。

4.4 生物制剂

4.4.1 TNF-α抑制剂：2006年Hoitsma等发现英夫利西单抗治疗类肉瘤病相关SFN效果较好，且1年后仍无复发，但在SS-SFN中并无类似报道，且有研究证明TNF-α抑制剂可以提高type-1 IFN激活和TNF客族的B细胞活化因子(BAFF)血浆水平，而这2种均与SS病理过程相关；近期有文章报道了3例RA患者在使用TNF-α抑制剂了小纤维病变，提示TNF-α抑制剂可能存在双向作用，是否适用于SS-SFN的治疗，尚需研究进一步深入。

4.4.2 利妥昔单抗(rituximab)：已有研究证实了利妥昔单抗对改善SS腺外器官症状的疗效，但只有散发的研究报道了利妥昔单抗对1例SS-SFN及单克隆免疫球蛋白血症相关SFN治疗有效，因缺少更多的证据，故其对SS-SFN的临床价值尚无法评估。

如前所述，SFN不仅与SS相关，也与SLE、纤维肌痛综合征、RA、SSc等多种其他风湿性疾病关系密切。

一项随访25年、有2097例SLE患者的回顾性研究闭发现，82例合并SLE相关的周围神经病患者中，有17.1％的患者存在SFN，甚至高于纳入ACR NPSLE分类标准的许多其他周围神经病类型(如格林巴利综合征、神经丛病变)。

纤维肌痛综合征(fibromyalgia，FM)的病因一直备受争议，因为没有确切的周围或中枢神经系统的病变可以解释其广泛的慢性疼痛，Oaklander等、Levine等医生分别于2012年的美国神经病学协会年会(ANA年会)和ACR/美国风湿病卫生专业人员协会年会中提出，FM患者中相当比例的人群存在小纤维病变，Uceyler等和Caro等也相继验证了相比对照组，FM患者组定量感觉测定、IENFD、心理量表等多个层次上差异均有统计学意义，即提示FM患者存在小纤维功能的损害，这些结果为FM病因的进一步研究及制定相应的治疗方案做出了积极的努力。也给了我们一个新的思路，即pSS患者中发病率较高的FM是否也有一部分患者存在小纤维功能的损害，只是因为我们对其认识不足，一直以来按照FM来解释病情。

风湿病相关性SFN的诊断仍是一大挑战：对于SS-SFN患者的诊断，一方面，因常用的诊断标准(如2002 AECG标准，2012 SICCA-ACR标准)应用于SS合并周围神经病的患者时，其诊断效力降低，因此Bimbaum认为如患者存在某种特异性的神经病变(如非长度依赖性SFN)，应详细询问病史注意排除SS，即使SS证据不足(如抗SSA抗体、抗SSB抗体阴性)，也可以行唇腺活检来佐助诊断，而不应囿于诊断标准。所以，对于这类患者的诊断，主要依靠临床医生的判断；但如果是一些非特异性的周围神经病，则依然建议按照常用诊断标准来进行确诊，同时注意排除其他可致SFN的疾病。另一方面，由于SFN患者口干、眼干较为常见，但并非一定是SS-SFN，可能仅是累及自主神经系统的表现，故需结合SS其他检查来综合评估。对于其他风湿病相关性SFN的诊断，如SLE-SFN等，因目前诊断标准尚未将SFN纳入周围神经系统表现的分类标准，亦存在诊断难，认识及重视不足等诸多挑战。

由于目前常规的周围神经检查手段对SFN无效，容易导致将其笼统地纳入周围神经病或误诊为其他疾病。经典的SFN诊断方法包括定量感觉试验和皮肤活检，在国内近5年也得到逐步的开展，故作为风湿科医生，应注意与神经内科等相关科室的配合，共同诊断。

风湿病相关性SFN的研究尚需深入：近10年，由于诊断技术的发展，SFN得到越来越多的重视，成为研究的热点。尤其是在糖尿病相关性SFN领域，开展了大量研究，而与风湿性疾病相关的SFN，其诊断标准和治疗手段在目前仍处于探索阶段。由于糖尿病相关性SFN与SS-SFN，如前所述，在表现形式、发病机制存在一定差异，除了参考糖尿病相关性SFN的诊疗方案外，探索针对风湿病相关性SFN的治疗方案非常重要。因此，加强病因与发病机制研究，完善诊疗标准和流程，对正确识别和有效治疗以SS-SFN为代表的风湿病相关性SFN至关重要。此外，如何完善疼痛管理也是挑战之一。

综上所述，对于风湿病相关性SFN更多更深入的认识，将有利于我们风湿科医生减少漏诊、误诊，提高洽疗效果，更好地控制疾病，改善患者的生活质量。

中华风湿病学杂志  2015年9月第19卷第9期

作者：孙舒慧 扶琼 鲍春德（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）