“To cure sometimes，to relieve often，to comfort always”，这是Trudeau医生著名的墓志铭，可翻译为：“有时治愈，常常缓解，总是安慰”。对于这句铭言，神经科医生可能感触更深。细数神经科各大疾病，鲜有能治愈的案例，即使“常常能缓解”的，到最终却也会黔驴技穷。如何走出治疗的困境？中国古代医者其实早有明示：“上工治未病，中工治欲病，下工治已病。”目前神经病学界也正是朝着这一方向努力，希望能更早地预知疾病的发生，因为唯有此，才有机会做到真正有效的治疗和改善疾病的预后。这一方向即是早期诊断。

然而如何实现早期诊断？如何“治欲病”，甚至“治未病”？一些遗传性疾病我们已经能够通过基因筛查预知其发生。这一突变基因即被认为是该病的生物学标志物。所谓的生物学标志物是指能被客观衡量和评估的一种特性，它可以作为反映正常生理过程、病理过程或干预治疗的药理反应的一项指标。因此如能寻找到理想的生物学标志物，就有可能实现疾病的早期诊断。一般而言，生物学标志物包括两大类，即分子生物学标志物和影像学生物学标志物。影像学生物学标志物是指应用CT、PET、SPECT和MRI等影像学手段检测的指标。分子生物学标志物是指具有生物物理特性，能在生物标本如血浆、血清、唾液、尿液、脑脊液和活体组织检查标本中检测的指标；包括核酸类如基因突变或多态性、基因表达分析、肽类、蛋白、脂代谢物和其他小分子。

一、生物学标志物为早期诊断神经系统疾病带来的希望

借力于高科技和大数据的强劲后盾，神经科各大领域都在积极地寻找其特异的生物学标志物，包括脑血管病、中枢神经系统感染、中枢神经系统脱髓鞘疾病、神经变性疾病等都取得了一定的成果，给临床带来了新的希望。

然而不同的神经疾病对生物学标志物的特性要求有所不同。例如，对急性神经系统疾病如脑梗死而言，最急需寻找的是能“治欲病”、帮助快速诊断的生物学标志物。因为静脉溶栓已被证实有效，能极大程度地改善患者的预后。但由于时间窗的限制和医生临床经验的制约，使很大一部分患者错失良机。如能在救护车上应用简单的指标特异性地诊断脑梗死，就能尽早进入绿色通道实施静脉溶栓，从而使更多的患者获益。目前被列入可能有此作用的蛋白质生物学标志物已有十余种，包括与神经元和质细胞死亡相关的如S100β和胶质纤维酸性蛋白、与炎症相关的如C反应蛋白和金属基质蛋白酶-9、与血栓形成相关的如血管性血友病因子和D-二聚体；而且这一类生物学标志物正以指数倍的速度增长扩充，可以期待在未来有望筛选出能够快速而准确地诊断脑梗死的生物学标志物模块组合。

而对于慢性神经系统疾病，尤其是神经变性疾病，其迫切需求的是能“治未病”、能够在临床症状出现前预知其发生的生物学标志物。在这类疾病中，在临床症状发生的10-20年前，就已经出现了神经病理改变。而当临床症状出现时，大量的神经元已经变性死亡，因此药物的治疗效果非常有限，疾病修饰治疗或神经保护治疗也已是回天乏术。要想获得更有效的治疗效果，就需要找到症状前的和高危预警的生物学标志物。近年来此类生物学标志物大量涌现，除了以疾病特征性病理生化为靶向的生物学标志物外，还发展出了更广谱的各种“组学”生物学标志物。以帕金森病为例，早期的生物学标志物研究主要集中在与Braak病理分期密切相关的各种指标，如与第1阶段相关的嗅觉功能减退和心脏自主神经功能异常(可分别进行嗅棒或嗅觉诱发电位和心肌间碘苯甲胍闪烁照相术检测)，与第2阶段相关的快动眼睡眠行为障碍和抑郁(可进行多导睡眠检测和相关量表测定)，与第3阶段相关的运动迟缓(可进行半定量统一帕金森病评定量表评分，以及神经影像学标志物如经颅超声、PET和SPECT显像等。而随着大数据时代的到来，生物学标志物研究趋向于借助基因组学、代谢组学或蛋白质组学技术。因为此类技术具有检测无偏移特点，能够更全面地筛查患者的特异性改变，也能够带来更多的信息，为生物学标志物研究领域提供了广阔的前景。

二、利用生物学标志物进行早期诊断的困惑

然而这些涌现出来的可能的候选生物学标志物在给临床带来希望的同时，也带来了不少的困惑。目前为止，绝大多数理论上非常有前景的生物学标志物在实际的临床试验中未能取得预期的效果，未能真正应用于临床实践中。究其原因可能有如下几点：

首先，神经疾病的临床异质性非常强。虽然都是急性脑梗死，其卒中类型却可以各不相同，可以是大动脉粥样硬化性，也可以是心源性栓塞或小动脉闭塞等造成的，而且具有不同的病理过程和发病机制。即便是同一种类型的卒中，由于不同个体自身的特性如相关危险因素或共病种类的不同，也会产生各种理化指标的差异。对于像帕金森病这类慢性神经变性疾病而言，个体化差异也是非常显著。临床上的起病方式、病情进展、突出症状在不同的个体可以有不同的表现。这种异质性就导致了指标的变异度增高，而特异性减弱。

其次。神经疾病的确诊本身是个难题。尤其像帕金森病、阿尔茨海默病这些神经变性疾病，其确诊的金标准是神经病理，临床诊断的准确率与临床医生的实践经验密切相关。因此在一群尚未确诊的患者中去寻找早期诊断该疾病的生物学标志物，从中寻得的生物学标志物其准确性必将受到影响。但这是此类研究目前尚无法克服的一大难题。

再次，过度靶向性的搜寻策略存在缺陷。尤其对神经变性疾病的生物学标志物的搜寻策略大多是基于该疾病本身和疾病组织的特征改变。例如通过尸检的脑组织研究来确定该疾病特征性的分子通路和基因改变。然而这些是对中晚期患者的研究结果，它不一定反映早期患者的真实状况。

最后是血脑屏障的天然阻隔，使得脑中的变化并不总能被如实充分地反映在外周血中。外周血中的指标会受到其他共存疾病的影响。

三、生物学标志物研究的未来方向

首先，针对临床异质性的问题，在研究设计中，需要对患者进行更细致地分层，尽可能地减少异质性程度；需要更多地关注临床评估的标准化问题；以及更标准化和更恰当地收集和储存生物标本。其次，需要改变搜寻策略。应用更全面的非靶向策略，如各种“组学”包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等，从健康和疾病个体的组织中来确定生物学标志物。但也许更恰当的做法是结合靶向性和非靶向性策略，将体现各种不同机制的生物学标志物进行恰当组合，形成生物学标志物模块，进而验证其临床的有效性。

就中国的研究现状而言，可能需要投入更多的精力于临床评估的标准化和更细致化的分层中，这是后续研究的根基。中国拥有庞大的患者资源，如能够利用好这些宝贵的资源，势必能为生物学标志物在神经疾病早期诊断中的作用的研究作出贡献。

中华神经科杂志  2015年6月第48卷第6期

作者：陈生弟  周海燕（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊疗与研究中心）