影像学改变是临床诊断脑白质病变的主要依据。随着基因技术、酶检测技术、神经心理评估等检测手段的发展和普及，人们对脑白质病变的认识逐步提高。结合病理回顾分析影像学证实的脑白质病变，仍然提示我们，疾病临床发生发展的过程是得到正确诊断的最可靠的依据。

一、影像学显示的同样白质变化可以有不同的病理基础

影像学技术的提高和普及更多地检出了脑白质的改变。这些改变部分是有病理意义的疾病状态，诸如：炎症、肿瘤、感染、梗死等；部分是某些疾病的伴发情况，诸如：白质结构疏松、血管间隙扩大、星形胶质细胞增生等；还有一些持续多年不变的不影响脑功能的陈旧变化或迟发出现自然消失的可逆改变。同样的影像学变化可以有完全不同的病理基础。比如：同样累及双侧侧脑室后角和胼胝体压部的弥漫长T1、长T2、FLAIR高信号、伴DWI高信号的病灶，病理证实分别为弥漫大B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统血管炎以及肾上腺性脑白质营养不良。它们在某一个时间点的影像学变化似乎很相近(图1)，但当认真地追踪动态变化我们会发现其临床以及影像的变化过程各不相同。按照目前的影像学诊断建议，黏多糖蓄积的影像学变化容易与血管间隙扩大的白质异常信号混淆：CT为弥散或局灶的边界分明的低信号，MRI长T1、长T2信号，病灶分布于胼胝、基底节、脑白质，所有图像的信号改变类似于脑积液，其实为氨基葡聚糖蓄积在脑内小血管周围，病理证实为黏多糖蓄积症。黏多糖蓄积症可以有8种以上不同的临床类型。影像学经常见到的所谓“白质疏松”，也并不只发生于脑小血管病。我们在阿尔茨海默病等变性病痴呆、脑淋巴瘤病、脑炎等多种疾病患者脑病理检查中都可以见到这种现象。脑白质病变目前最多得到的诊断是所谓“脑小血管病”，其病理基础是庞大、复杂、多样的，诊断需要格外慎重。根据临床表现，系统的客观地鉴别诊断非常必要。比如，心房黏液瘤的脑内种植不仅仅表现为微小动脉瘤，有些也表现为多发的白质病变，容易简单地诊断为腔隙性梗死而忽视可治的病因。

二、遗传代谢性脑白质病的成人型并不少见

对于成人的脑白质病变，遗传代谢性脑白质营养不良的鉴别诊断需要得到更多的关注。代谢缺陷的程度与发病年龄以及严重程度密切相关，代谢缺陷轻者可能发病相对晚。目前除了佩梅(Pelizaeus-Merzbacher)病没有成人型外，其他遗传代谢性脑白质病多数可以成人发病，存活期可以10年甚至30年以上。所以各个年龄段都可以见到此类疾病，中老年患者也不少见，诸如：60岁的异染性脑白质营养不良，50岁发病的肾上腺性脑白质营养不良，70岁发病被误诊为多发性硬化的亚历山大病(Alexander disease)等。作者在德国参加欧盟的脑白质病病理培训时曾见到被误诊为血管病性脑白质病变的球形细胞脑白质营养不良(Krabbe)病：57岁进行性认知功能减退伴步态异常，4年发展到中度痴呆，有糖尿病史。MRI皮质下有较弥漫的白质异常。临床考虑糖尿病相关的小血管异常导致了“血管性脑白质病”。生前曾行周围神经活体组织检查(活检)诊断为“轴索髓鞘型感觉运动周围神经病”。尸检不仅在脑组织中见到了典型的球型细胞，也在其外周血白细胞中检出了半乳糖脑苷脂酶活性降低到0.05(正常值2-6)，还有成人型球型脑白质病常见的Galcer酶基因G809A突变，确诊为球型脑白质病。重新复习神经活检，不仅有髓纤维丢失80％-90％，轴索变性，还发现了典型的球型细胞。北京协和医院的脑白质病专科门诊每年都有成人型遗传代谢型脑白质病患者就诊，诸如：法布里(Fabry)病、Krabb病、肾上腺性脑白质营养不良、脑腱黄瘤病、神经节苷脂蓄积等。它们多数被误诊为“脑小血管病”，临床表现多样，有的表现为快速进展性痴呆；有的表现为持续20多年非常缓慢进展的运动障碍，可以维持10年以上的平台期；有的病情波动性加重。巨轴索性脑白质病(neuroaxonal leukodystrophy，late-onset neuroaxonal leucoencehalopathy with spheroids and vascular amyloid)越来越多的被医生熟悉，成年起病，表现为精神行为异常，性格脾气变化，或者是认知功能变化伴有或不伴有运动异常，多数有与亨廷顿病相近的尾状核头萎缩，并可以有广泛的脑白质异常，且胼胝体可早期受累，临床可能发病3-4年而仅仅因为1年的高血压病史，即被简单地诊断为脑小血管病。

三、认知功能障碍不是脑白质病变的必然结果

不是所有的脑白质病变都有认知功能障碍。大样本的临床研究是医学发展中必要的手段之一。著名的鹿特丹研究之后不断有科学家付出巨大的心血寻找证据，为我们证明脑白质病变影响认知功能。然而，每一位临床医生都会遇到这样的事实：影像学显示脑白质改变非常严重，但认知功能完全正常。北京协和医院的脑白质病变库，或称“脑白质改变”库中，有一批已经等待“认知障碍”10年以上的“患者”，不同的白质病变部位、不同的白质病变程度以及不同年龄都可以长期保持认知功能正常。“等待发病”最长者已经等待20余年，不仅认知功能正常，步态也保持正常(图2)。即使累及额叶白质或仅有额叶白质改变，也有认知功能长期保持正常者。其中1例3岁患儿，因为1次跌倒就诊，发现弥漫脑白质异常，随诊到6岁智商仍然远高于同龄儿童(图3)。部分脑白质改变，是可逆病变或陈旧病变，并不需要治疗。影像学可以见到缺氧后1个月甚至更久的迟发性脑白质改变，有一部分无症状者可以自然恢复。更多的临床追踪观察告诉我们，影像学上的脑白质改变有些可以多年不发生新的变化。我们不能仅仅因为有了影像改变就“盲目治疗”“过度治疗”。

四、有些脑白质改变只是皮质病变的继发/伴发现象

影像学不能显示所有病变。小血管病性脑白质病是影像学诊断的脑白质疾病中最常提到的疾病。即便如此，小血管病相关的微梗死以及微出血等，在高场强的7T MRI中也不能全部得到显示。有些白质改变常常是神经元病变的继发或伴发现象。比如：曾有临床一直被诊断为白质脑病的脑炎患者，MRI突出显示了白质的病变，尸检证实其皮质有更突出的改变，不仅有更严重的神经细胞破坏丢失以及炎性变化，还有大量的小胶质结节等。多种类型的神经节苷脂蓄积病，蓄积发生在神经元，而影像主要显示了神经元病变继发的白质异常。一些皮质下神经元损伤为主的病变也可以出现白质改变，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)除了齿状核、红核、丘脑的病变，晚期也可以出现弥漫的白质异常。更多的神经系统变性病，如阿尔茨海默病、多系统萎缩等，主要病变在皮质或神经元，影像和病理都可以见到白质的异常一。

五、病理学、酶学、基因技术及生化手段是正确认识脑白质病的关键

脑病理、皮肤病理、周围神经病理都是正确诊断脑白质病的必要手段。规范培训对于及时正确认识病理现象尤为重要。肾上腺性脑白质营养不良的病理易误诊为炎性脱髓鞘性病变，其中糖原染色阳性的血管周围以及白质散在的吞噬细胞常被误读。皮肤以及周围神经病理常常能够发现遗传代谢性脑白质病的特征性改变，而且易于重复获取。酶学检测帮助我们及时辨别不同类型的代谢性脑白质病变，是脑白质病鉴别诊断的基本检查。随着研究的深入，对其认识也在不断提高中。比如，人们已经证明异染性脑白质营养不良不仅与芳香酯酶A缺乏有关，还可能有脑苷脂硫酸活化蛋白saposin B缺乏。多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病等都可能出现芳香脂酶A的假性降低。有些代谢异常也可能是伴发现象。临床中最常见到的是血清维生素B12水平的降低、血同型半胱氨酸的升高，甚至甲基丙二酸的升高可以出现在多种代谢异常中。北京协和医院的脑白质病门诊即有过球型脑白质营养不良患者在半乳糖脑苷脂酶缺乏的同时，阶段性出现高同型半胱氨酸血症。基因技术能更多地帮助我们认识疾病的复杂性，但需要更多临床积累和深入研究。CSF1R基因突变出现在成人发病的巨轴索脑白质病伴胶质细胞色素沉着的患者。EIF2B基因突变在消融性脑白质病的诊断中有重要价值。胶质纤维酸性蛋白基因突变帮助诊断的亚历山大病，显示了白质病变以外的脑室旁钙化灶。ABCD1基因突变可以见于已经有极长链饱和脂肪酸异常的肾上腺性脑白质营养不良的患者，但是这个基因的突变与临床表现并没有必然联系，不能预测发病时间或病变程度。对有囊变的脑白质患者，更多会考虑伴钙化与囊变的脑白质病。本病在我国的及时认识也得益于病理与基因技术的共同帮助，还需要更多的基因研究。致病基因、风险基因以及保护基因的正确辨识尚待更多的探索。

成人脑白质改变以及成人脑白质病，内涵丰富，我们需要更多的病理认识，需要更多的大样本研究，需要更多的不同视角的统计分析。既要防止过度诊断过度治疗一些没有临床意义的白质改变，更要防止因为成人的年龄问题漏诊遗传代谢性脑白质病变。临床过程始终是我们诊治脑白质病的基本出发点。

中华神经科杂志  2015年9月第48卷第9期

作者：高晶 毛晨晖 郭玉璞（中国医学科学院北京协和医院神经科）