副肿瘤性视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种免疫介导的主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。自从NMO血清自身抗体标志物抗水通道蛋白4(aquapofin-4，AQP4)IgG抗体被发现后，NMO逐渐被认为是一种不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的疾病实体。抗AQP4-IgG抗体参与了NMO的免疫致病机制，应用现有的检测手段，大约88％的NMO患者血清中可检测到抗AQP4-IgG抗体。因此，抗AQP4-IgG抗体又被称为NMO-IgG，并作为一项支持标准被纳入2006年Wingerchuk等修订的NMO诊断标准。该诊断标准要求必须具备视神经炎和急性脊髓炎，并同时满足3项支持标准中的至少2项：(1)脊髓MRI病灶≥3个椎体节段；(2)头颅MRI不符合MS诊断标准；(3)血清NMO-IgG阳性。但临床上有一部分视神经炎或脊髓炎患者仅满足部分NMO的诊断标准，而血清抗AQP4-IgG抗体阳性，被归为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)，包括：(1)NMO；(2)病变限定于视神经和脊髓：特发性单时相或复发性长节段性横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM；MRI上脊髓病灶≥3个椎体节段)，以及复发性或同时发生的双侧视神经炎；(3)亚洲类型的视神经脊髓型MS；(4)视神经炎或LETM合并自身免疫性疾病；(5)视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶(下丘脑，胼胝体，脑室周边及脑干)。
临床上一部分NMOSDs患者在发病之前或之后被证实患有肿瘤，被诊断为副肿瘤性NMOSDs。近年来，关于副肿瘤性NMOSDs病例报道逐渐增多。我们对这类特殊疾病进行文献回顾，总结其临床特点。
一、NMOSDs与肿瘤
2004年Lennon等在一部分副肿瘤性亚急性多灶性神经病疑似患者的血清中检测到抗AQP4-IgG抗体。同年，Antoine等报道了1例重症肌无力合并胸腺瘤的患者在胸腺瘤切除后，疾病演变为NMO，并在该患者的血清中检测到同时针对中枢神经组织和胸腺上皮细胞的自身抗体，提示NMO的发病与胸腺瘤有关。2008年Muelter等描述了1例合并LETM的乳腺癌患者，其血清抗AQP4-IgG抗体阳性，提示乳腺癌相关的LETM可能与抗AQP4-IgG抗体有关。Pittock和Lennon筛查了180000份用于检测副肿瘤性自身抗体的血清，发现31例(0.02％)患者血清抗AQP4-IgG抗体阳性，其中26例(93％)被诊断为NMOSDs，7例(27％)近期患有肿瘤；在对NMOSDs疑似患者进行血清抗AQP4-IgG抗体检测所发现的141例阳性病例中，7例(5％)患有肿瘤。由此推测，一部分NMOSDs患者血清中出现抗AQP4-IgG抗体可能是机体针对肿瘤本身的免疫应答结果。进一步的研究发现，部分类型的肿瘤细胞表面存在AQP4抗原表达，包括胸腺瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤、类癌。表明抗AQP4-IgG抗体可能是一种副肿瘤性抗神经抗体，参与了副肿瘤性NMOSDs的发病机制。
二、发病机制
副肿瘤性NMOSDs属于副肿瘤神经综合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)的一部分，为肿瘤的远隔并发症之一。PNS并非由于肿瘤直接影响或转移引起，而是由于机体针对肿瘤本身的免疫反应所致。AQP4主要表达在脊髓、视神经和脑的星型胶质细胞足突上，并分布于邻近脑脊液的软脑膜和室管膜一侧。此外，AQP4在肾脏(集合管)、胃(壁细胞)、气道、腺体以及骨骼肌的上皮细胞上也有表达。肿瘤可以通过成熟的神经元、胶质细胞和肌细胞表达AQP4抗原。机体免疫系统针对AQP4抗原所产生的抗体，其作用靶点为肿瘤细胞，也可能为正常表达AQP4的神经组织。已经证实抗AQP4-IgG抗体并非鞘内合成，而是来自外周循环。血清抗AQP4-IgG抗体可能在NMO发病前数年就已经存在，这可以解释为什么部分患者在肿瘤治愈后仍然会发生NMOSDs。研究发现，来自抗AQP4-IgG抗体阳性NMO患者的血清可与表达有AQP4抗原的肿瘤细胞发生免疫反应。机体针对肿瘤免疫所产生的抗AQP4-IgG抗体，可由外周循环通过血脑屏障缺乏部位(如延髓最后区和下丘脑后部)或血脑屏障发育薄弱部位(如视神经板前部、脊髓神经根入髓区)进入中枢神经系统。抗AQP4-IgG抗体与AQP4结合后，激活补体，通过补体依赖性细胞毒性反应，导致星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡、髓鞘脱失。此外，部分类型的肿瘤细胞通过分泌补体和细胞因子，如补体C3、白细胞介素-6，进一步加重细胞免疫损伤。
三、临床特征
NMO患者发病时的平均年龄约39岁，但副肿瘤性NMOSDs患者的平均年龄较大。Pittock和Lennon报道的平均年龄约50岁，Ontaneda和Fox报道的平均年龄为49岁。回顾分析所有相关文献，副肿瘤性NMOSDs发病的中位数年龄为51岁(18-87岁)。在NMOSDs患者中，Pittock和Lennon报道的肿瘤患者比例约5％，而Ontaneda和Fox报道的比例约15％。在MS患者中，Mame等报道的合并肿瘤的患者比例为2.9％，平均年龄47.4岁，Stich等报道的该比例为0.8％，均低于副肿瘤性NMOSDs患者合并肿瘤的比例。在所报道的30例副肿瘤性NMOSDs患者中，27例(90％)为女性，男女比例为1:9。其中，乳腺癌(10例，33％)为最常见，其他肿瘤包括：肺癌(2例，7％)、胸腺瘤(1例，3％)、胸腺癌(1例，3％)、宫颈癌(2例，7％)、淋巴瘤(4例，13％)、类癌(2例，7％)、小肠神经内分泌肿瘤(1例，3％)、卵巢畸胎瘤(2例，7％)、垂体生长激素瘤(1例，3％)、甲状腺癌(1例，3％)、前列腺癌(1例，3％)、单克隆丙种球蛋白病(2例，7％)。在这些患者中，13例(43％)的NMOSDs症状发生于肿瘤诊断之前[中位时间8个月(1-180个月)]；17例(57％)的NMOSDs症状在肿瘤诊断之后出现[中位时间13个月(3-180个月)](表1)。副肿瘤性NMOSDs的临床表现与受累部位有关。病灶多分布于AQP4富集的区域，如视神经、脑干和脊髓中央管周围，主要表现为视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎。常见的临床症状包括视力下降、复视、呃逆、恶心、呕吐、吞咽困难、构音障碍、肢体无力、感觉异常、共济失调及膀胱或直肠功能障碍等。在所报道的30例患者中，19例(63％)被诊断为NMO；29例(97％)发生了LETM；孤立影响视神经的病例未见报道。在报道有详细临床资料的10例患者中，3例以呃逆、呕吐为首发表现，合并延髓受累；8例累及颈髓。受累的视神经在MRI上多表现为水肿和强化病灶。大脑半球较少受累。
在报道有详细脑脊液资料的10例患者中，3例(30％)脑脊液蛋白正常，7例(70％)轻度增高；8例(80％)脑脊液白细胞数目正常，2例(20％)轻度增高。12例患者检测了脑脊液寡克隆区带，结果3例(25％)阳性。8例患者筛查了副肿瘤性抗神经抗体，其中1例血清抗Hu[I型抗神经元细胞核抗体(ANNA-1)]抗体阳性；1例抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)抗体阳性。
四、诊断
如视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎患者在发病前后被证实患有肿瘤，应高度怀疑副肿瘤神经综合征。初诊时，详细的病史询问和体格检查可发现肿瘤的迹象。此外，肿瘤标志物检测可提示潜在的肿瘤。与副肿瘤神经综合征有关的抗神经抗体包括抗Hu、抗Yo[1型抗浦肯野细胞胞质抗体(PCA1)]、抗Ri[2型抗神经元细胞核抗体(ANNA-2)]、抗CV2[坍塌反应调节蛋白5(CRMP5)]、抗Ma、抗Ma2、抗amphiphysin和抗NMDAR抗体等，其中以抗Hu、抗Yo和抗CRMP5抗体常见，多见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胸腺瘤患者。由这些抗体引起的副肿瘤神经综合征包括副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性小脑变性、边缘叶脑炎、脑干脑炎、副肿瘤性感觉神经病、感觉运动神经病、僵人综合征等。血清副肿瘤性自身抗体有助于肿瘤的诊断，但不能预测副肿瘤神经综合征的发生。在所报道的副肿瘤性NMOSDs患者中，血清副肿瘤性自身抗体的出现率较低，仅2例患者分别出现ANNA-1阳性和抗NMDAR抗体，但所有患者血清抗AQP4-IgG抗体均阳性。有学者认为血清抗AQP4-IgG抗体可能是一种副肿瘤性抗神经抗体，对部分类型的肿瘤具有诊断意义。综上所述，临床诊断为视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎，尤其是年龄大于51岁的患者，如在发病前后被证实患有肿瘤，血清抗AQP4-IgG抗体阳性，可考虑副肿瘤性NMOSDs；如在肿瘤组织中检测到AQP4抗原表达，则可确诊为副肿瘤性NMOSDs。
五、治疗及预后
目前，副肿瘤性NMOSDs的治疗证据仅来源于个案报道。主要分两部分：(1)针对肿瘤的治疗：在报道有治疗资料的10例患者中，9例接受了抗肿瘤治疗，如肿瘤切除、放疗、化疗等；(2)针对副肿瘤性NMOSDs的治疗：皮质类固醇是NMOSDs急性期最常用的药物，通常应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，1g/d，连续5d，之后改为口服糖皮质激素，并逐渐减量，直至停药。大部分患者神经系统症状在激素冲击治疗后可获得缓解。对甲泼尼龙冲击治疗效果不佳者，可选择血浆置换和大剂量免疫球蛋白。NMOSDs缓解期可选择硫唑嘌呤、利妥昔单抗、环磷酰胺和环孢素A预防疾病复发。经免疫治疗和抗肿瘤治疗，NMOSDs患者血清抗AQP4-IgG抗体水平可下降或消失。本病的预后取决于肿瘤的类型和分期，NMOSDs症状可随着肿瘤的复发或转移而出现，甚至在肿瘤切除后再发。良性肿瘤和病程处于早期阶段的恶性肿瘤患者，如能接受肿瘤根治术和强有力的免疫治疗，可获得较好的预后。中华神经科杂志 2015年8月第48卷第8期
作者：贺电 蔡刚 楚兰（贵阳医学院附属医院神经内科）