手机使用与胶质瘤发病率关系的荟萃分析
目的 明确手机使用与胶质瘤的循证医学证据及研究现状并分析两者的关系，尤其是长期手机使用与胶质瘤的关系。方法 按照Cochrane系统综述方法，制定前瞻性研究方案并在PROSPERO网站进行注册，行文献检索、选择与数据摘录，并用RevMan软件对合并效应量进行统计分析，分别从时间、部位和肿瘤级别三个维度考察手机使用与胶质瘤间的关系。结果 证据提示，同侧长期使用手机与胶质瘤患病风险呈现正相关(P＜0.01)，合并效应量OR值为1.46[1.12，1.92]。使用手机可提高低级别胶质瘤患病风险(P＜0.01)，长期使用风险明显增加(P＜0.01)，合并OR值分别为1.23[1.08，1.40]和2.27[1.81，2.85]。但未见与高级别胶质瘤明显相关。结论 长期使用手机可能提高低级别胶质瘤患病风险。当前相关循证医学证据质与量都较差，有必要针对长期同侧手机使用因素开展前瞻性、大样本、跨种族人群的高质量研究。
关于手机与脑肿瘤，特别是胶质瘤关系的争议有正反方面的意见。虽然美国1992至2007年恶性脑癌发病率从6.5降至6.2，但是儿童发病率却从13.4(1995年)上升到18.2(2008年)。虽然增高原因未知，但是同时手机使用急剧上升引起人们关注，因为青少年和儿童使用手机日益增多，4/5以上的儿童和青少年常与手机共眠。最近一项研究表明，儿童暴露于1800MHz的手机电磁场中可能会使皮层、海马、下丘脑和眼睛暴露明显高于成人。近30年来，上海城区脑瘤的发病率呈稳步增高，与此同时手机使用明显普及。因此本文重点分析手机使用与脑胶质瘤的关系。
收集有关研究，特别是流行病学研究，遵循Cochrane系统综述方法及流程进行系统综述及荟萃分析，并按照PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)声明进行报道。
1.研究方案与注册：本研究方案已在国际系统综述注册网站PROSPERO(http://144.32.150.25/PROSPERO/index.asp) 注册，注册号为CRD42013003587。
2.筛选标准：纳入标准：(1)使用手机≥10年；(2)明确左或右侧使用习惯(肿瘤定侧明确)；(3)肿瘤病理为胶质瘤；(4)样本量明确，病例对照研究须有OR值及95％可信区间，队列研究须有RR值及95％可信区间；(5)统计时不细分手机类型，但如果文献中手机分类多且无法获取总数据，则只提取数字电话相关数据；(6)病例对照研究对照组为匹配的正常人对照；(7)队列研究对照组须未规律接受手机或相关电磁辐射者。排除标准：(1)未将肿瘤分类且无法单独提取出胶质瘤相关数据；(2)研究年限过短，无法提取出长期使用手机(≥10年)的数据；(3)报道者只纳人最全或最新文献，排除其余重复数据。
3.文献查询与选择：在PubMed数据库检索包含“手机”和“肿瘤”的相关文献，采用自由词加主题词的方式进行系统检索。“手机”对应的Mesh主题词为“Cellular Phone”，所用的自由词有：“cordless phone”、“cordless phones”、“cellular phones”、“cellular phone”、“mobile phone”、“mobile phones”：“肿瘤”的Mesh主题词为“Neoplasms”，所用的自由词包括“neoplasm”、“tumor”、“cancer”。检索年限1980至2014年。
4.数据摘录：按照设计好的Excel表格进行数据摘录，主要收集两大类数据：试验设计相关信息和胶质瘤发病风险相关信息。并针对各研究类型进行长短期效应的荟萃分析。最后主要从以下3个方面考察手机使用与胶质瘤发病风险的关系：使用时间、使用偏侧性和肿瘤级别。使用的标准为平均每周至少1次使用频率似乎太低，连续使用6个月以上(截止到诊断前1年)。长期使用的标准为规律使用手机超过10年。
5.统计学分析：采用RevMan 5.2软件。病例对照研究选取OR值为合并效应量。首先进行异质性检验的χ2检验，当P＞0.1时，研究问具有较好的同质性，则采用固定效应模型进行荟萃分析；当P＜0.1时，则差异有统计学意义，认为研究间具有统计性异质性，并计算异质性I2，如I2≤50％，则认为异质性可以接受，否则认为异质性过大，并根据实际情况进行荟萃回归、亚组分析或敏感性分析以寻找异质性原因，予以纠正后再行荟萃分析，如无法找到异质性原因，则认为目前研究确实异质性过大而不宜异质性分析，仅仅进行一般性描述分析。最后，以P＜0.05为标准采用Z检验对荟萃分析结果进行统计学检验。
1.纳入文献：通过数据库检索获得文献共502篇，通过其他途径(如入选研究的参考文献等)获得文献14篇，除重复后文献为510篇。通过阅读摘要排除498篇不符合纳入标准的文献，然后对12篇文献进行全文评估，最终9篇文献被纳入最后荟萃分析，8篇文献纳入荟萃分析见PRISMA流程图(图1)。其余文献被排除的主要原因有：无法提取出胶质瘤相关数据；同一研究的重复报道。纳入的9篇文献见表1。
2.手机使用与胶质瘤关系：本研究共包括4749例胶质瘤病人和10218例对照者。首先经同性检验，手机使用与长期使用异质性较大，故采用随机效应模型(图2)。合并效应量OR值分别为1.20[0.93，1.54]和1.68[1.15，2.45]，即长期手机使用与胶质瘤患病风险正相关(P＜0.01)，但由于各研究间异质性较大，所以结果仅供参考。
3.使用偏侧性与胶质瘤关系：分为同侧使用与对侧使用两个亚组，并进一步分为使用与长期使用两个亚组(图3)，各亚组均符合同质性要求(P＞0.1)，故采用固定效应模型。同侧使用、同侧长期使用、对侧使用、对侧长期使用的合并OR值分别为1.01[0.92，1.11]、1.46[1.12，1.92]、0.69[0.63，0.77]和1.13[0.85，1.50]，即长期同侧使用与胶质瘤患病风险呈现正相关(P＜0.05)。
4.手机使用与低级别和高级别胶质瘤关系：低级别(图4)和高级别胶质瘤(图5)分别分为使用与长期使用两个亚组，各亚组均符合同质性要求(P＞0.1)，故采用固定效应模型。低级别胶质瘤合并OR值分别为1.23[1.08，1.40]和2.27[1.81，2.85]，即使用手机可提高低级别胶质瘤患病风险(P＜0.01)，长期使用风险明显增加(P＜0.01)。高级别胶质瘤合并OR值分别为0.81[0.72，0.92]和1.20[0.93，1.54]，即未见手机使用或长期使用与高级别胶质瘤相关。
讨论
2011年5月31日国际癌症研究署(IARC)将射频电磁场规定为人类可能致癌剂(Group 2B)。这一推论主要是基于INTERPHONE研究，这项研究发现最高级别的重度使用者(30min/d，持续10年)患瘤风险增加，但是较低的暴露不增加风险。同时其他研究也不能重复这一发现。且2008年INTERPHONE研究组发表声明认为长期的发现既可以是因果关系的反映也可以是人为的，因为病例组和对照组应答率有差异。可见，这一大型研究有难以回避的方法学缺陷。
本文全面分析了当前可获得的流行病学数据。目前的最重要和全面的数据主要来自两方面，一是Hardell研究小组的研究，另一个是自国际癌症研究署的项目。Interphone项目是迄今最大型的病例对照研究，2000年开始启动，由来自13个国家的48位研究人员合作完成，历经11年，耗资2400万美元。该项目调查了手机使用对两种最常见的脑肿瘤：胶质瘤和脑膜瘤的潜在影响，共对14000例受访对象进行了跟踪研究，包括2765例胶质瘤患者、2425例脑膜瘤患者及胶质瘤组的2708例对照和脑膜瘤的2409例对照。该研究涉及的病例之多、跟踪的时间之长，均为同类研究之最。
截止2014年已经发表的Interphone原始研究共有15篇，8篇有关胶质瘤，该研究认为总体来讲手机使用与这两种肿瘤没有关系，但是高水平的暴露会提高胶质瘤发病率，但各种偏倚和错误给病因解释造成了困难。长期大量使用手机的可能效应还有待进一步研究。目前没有任何必要提示成年人限制使用手机。截止2014年已经发表的Hardell研究共有13篇，内容涵盖脑肿瘤、涎腺肿瘤、非霍奇金淋巴瘤和睾丸肿瘤等，8篇文献报道了胶质瘤的研究结果。该研究小组的研究还考虑到了地域或年龄因素，且病例组和对照组应答率均达到80％以上，但其缺陷是在研究中进行了较多的分组，使各组的病例数相对较少，某些情况下可能不能满足统计分析的需求。这两个最主要的研究小组结论并不一致，Interphone项目基本未得出有力的阳性结果，而Hardell小组则得出了一系列阳性结果。2011年Hardell等将自己的研究与Interphone的研究做了对比，主要区别如下：前者包含无绳电话，后者不包含；前者包含20-29岁的年轻人，后者不包含；前者的对照是未使用手机者，后者是低剂量使用者；前者应答率更高；前者使用了盲法，后者未使用。所以，基本上目前大家公认Hardell的研究质量更高，结果也更具有参考价值。
根据pew2009和2010年公布的调查结果，美国2004年青少年手机使用的比率是45％，此后，手机使用比率稳步提高，2006年63％，2008年71％，2010年75％。由于儿童颅骨更薄，头颅更小，大脑导电性更高，且正处于发育中，所以手机电磁辐射对于儿童的影响可能会更大。但是关于手机对儿童脑瘤的影响目前研究还比较少，Hardell等2004年的病例对照研究提示，脑肿瘤与手机使用间存在正性关系，20-29岁OR值最大，但该研究给出的OR值大多数不具有统计学意义，这可能与各组样本量均较小有关。所以，此研究还不能作为有力的证据证明年轻人更容易受到手机辐射的影响。第一个儿童研究CEFALO研究发表于2011年，对丹麦、瑞典、挪威和瑞士4国7-19岁的对象调查结果表明，并没有发现手机使用可以导致脑癌发病率升高。但是Hardell等则认为能够从CEFALO的数据中发现一些支持手机使用致脑癌发病率升高的端倪。
本研究提示手机使用与胶质瘤患病间有统计学关联，并且有可能存在剂量反应关系。但是各研究间异质性较大，异质性参数I2分别高达91％和84％，所以其结果仅供参考。而低级别胶质瘤各研究问同质性良好，合并OR值提示手机使用提高低级别胶质瘤患病风险，长期使用风险明显增加。对高级别胶质瘤则尚无证据证明其与手机使用相关。这种现象主要是由低级别胶质瘤与高级别胶质瘤本身的生物学差异所决定的。低级别胶质瘤为WHO II级肿瘤，潜伏期长，呈慢性进展，更容易受到手机辐射这类可能的慢性致癌剂影响，并且其受影响病例也更容易被捕捉到。而高级别胶质瘤包括WHO III级以及IV级的肿瘤。其中IV级中有原发性胶母和继发性胶母两种，相对于低级别胶质瘤，它们发病潜伏期普遍较短，虽然继发性胶母多继发于低级别胶质瘤或WHO III级的胶质瘤。一般WHO III级胶质瘤潜伏期和病程均比IV级者长，但研究中多把III、IV级混在一起，无法分层分析。而原发性胶母则进展迅速，病程较短，潜伏期短，上述因素可能影响高级别胶质瘤与手机关系的分析。
中华医学杂志 2014年10月28日第94卷第39期
作者：龚秀 吴劲松 毛颖 周良辅（复旦大学附属华山医院神经外科）