应更新对散发性脑淀粉样血管病的认识
散发性脑淀粉样血管病(sporadic cerebral amyloid angiopathy，sCAA或CAA)是老年人常见的脑小血管病，病理特征为进展性淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积在脑微小血管及毛细血管的血管壁上，与阿尔茨海默病不同，CAA的Aβ主要由更可溶的、40个氨基酸片段(Aβ40)组成。过去临床上认为CAA只表现为脑叶出血，目前随着先进的结构和(或)分子影像学技术的应用，对CAA的病理生理及临床表现的认识有了划时代的发展，但神经科医生对它的认识仍不足和滞后，故也缺乏其患病率和发病率的资料。本文旨在对新认识和发现的CAA临床及影像特点、诊断方法及合理的治疗予以探讨。
一、脑淀粉样血管病的临床表现
CAA可能完全无症状，特别是80岁以上的老年人。目前认识的CAA特征临床表现至少有以下4种：其中除脑叶出血外，其他3组临床表现皆是新近认识和发现的，临床医生认识不足，多误诊为其他疾病。1.症状性脑实质内出血(intracerebral haemorrhage，ICH)：老年CAA患者多因自发性脑叶ICH而得以认识和诊断，其和高血压性小动脉病ICH不同，CAA相关的ICH主要累及脑叶，特别是枕叶和颞叶，其诊断和治疗早为临床医生所熟知，可参考有关权威教科书和最近循证医学指南。
2.认知功能障碍和痴呆：CAA是老年认知功能障碍重要病因，多项临床病理研究证实CAA与认知功能障碍显著相关，且与特定的认知领域功能低下相关，尤其是感知速度和情景记忆。CAA引起认知障碍的病理生理机制尚不完全了解，但较肯定的是小血管的Aβ沉积主要是Aβ清除机制障碍所致，特别是因血管周围排泄通道障碍，而不是因为生成过度所致。脑影像学研究证实微出血、微观梗死和白质病变等和认知功能障碍有关。最近研究证实微出血，特别是脑叶微出血是认知功能障碍的独立致病因素。
3.快速进展的认知和神经功能减退——CAA相关性炎症：CAA相关性炎症是造成认知功能障碍的直接原因，目前临床上认识极为不足。典型的CAA相关性炎症主要影响老年人，临床表现为急性至亚急性的认知功能减退、头痛、行为改变、癫痫发作和局限性神经功能症状。典型的MRI表现包括片状或融合的非对称T2加权或者FLAIR的白质高信号(伴有或不伴有占位效应以及软脑膜或脑实质增强)。T2*加权梯度回波(T2*-GRE)或者磁敏感加权序列(SWI)可能显示先前发生的脑叶出血和(或)多发皮质或者皮质下微出血。确定诊断需要大脑和软脑膜的活组织检查，尽管CAA相关性炎症的临床进程变异很大，但是提高对它的识别十分重要，因为其对免疫抑制治疗(例如大剂量的皮质类固醇或者环磷酰胺)效果显著。
4.暂时性局灶性神经症状发作(transient focal neurological episodes，TFNE)：TFNE是CAA另一多见的特征临床表现，被称为“淀粉样蛋白发作”，但临床认识率极低。CAA相关的TFNE的临床表现特征为反复性、定型和短暂的发作，一般少于30min，通常在几分钟之内。
TFNE临床表现可分为阳性症状和阴性症状两类：(1)阳性局限性症状：“先兆样”扩展性感觉异常、阳性视觉现象(通常为与偏头痛先兆相似的阳性视觉症状)或肢体抽动(部分运动癫痫样发作)。先兆样感觉异常多累及面或手，也有累及嘴角和手呈皮质手-口综合征样发作，是TFNE特征的发作形式。(2)阴性局限性症状：“短暂性缺血发作(TIA)样”突然开始的肢体无力、言语障碍或视力丧失。
TFNE与发作对应的皮质区域某些出血类型有关：神经影像学发现的脑微出血、脑凸面蛛网膜下腔出血(cSAH)。有些TFNE患者，发作过后会发生严重的症状性ICH，故诊断和认识CAA相关TFNE具有重要的临床意义；若将TFNE误诊为短暂性缺血发作(TIA)并应用抗血小板或抗凝剂治疗，将会造成本可以避免的颅内出血。CAA TFNE的机制尚不清楚，但可能包括癫痫发作样的活动(可能与小面积的出血相关，例如：微出血、脑凸面SAH或皮质表浅铁沉着症)；淀粉样蛋白或出血对局部皮质功能的直接影响；或扩展的皮质功能抑制。
二、CAA的神经影像学表现
1.脑微出血(CMBs)：证据表明CAA的脑微出血特征分布在脑叶，尤其是顶叶。CMBs是脑叶出血复发的危险因素，提示CMBs对CAA的诊断和预后起重要作用。2.脑白质稀疏(LA)：LA在CAA中是很常见的，且易发生在脑后部区域。因LA随着时间的推移而加重，LA对整体疾病的影响有重要因素，尤其是造成进行性认知功能障碍的主要原因。最近一项研究发现，CAA合并高血压患者LA的体积较无高血压患者更大，提示严格控制高血压可能降低CAA患者LA的相关损害。
3.脑凸面蛛网膜下腔出血(cSAH)与皮质表浅铁沉着症：非外伤的脑凸面cSAH与皮质表浅铁沉着症是最近认识的与sCAA相关的影像学特殊表现。cSAH是局灶性出血，通常最多累及几个临近的凸面脑沟。60岁以上患者多见，特征的临床表现是单发或反复发作TFNE。在MRI的T2*梯度回波序列上，皮质表浅铁沉着症表现为特征的“脑回”状低信号。临床诊断为CAA的患者中检测到皮质表浅铁沉着症者达47.4％。CAA的皮质表浅铁沉着症与众所周知的中枢神经系统表面的铁沉着症不同，后者典型的表现是影响脑干和后颅窝(伴随小脑和脑干的症状和体征)，而CAA相关的铁沉着症累及大脑凸面，而且常伴随短暂的神经系统临床表现。
4.弥散性加权成像的无症状的急性缺血性病变：使用磁共振弥散加权成像(DWI)对发现小面积的急性缺血性病变极为敏感。CAA晚期患者DWI的阳性病灶患病率极高，且与脑微出血共存，提示有共同的病理生理途径。
三、CAA的临床诊断标准
随着对CAA相关的脑出血、表浅铁沉着症等的影像学和临床表现的特征认识的提高，在2012年修改的CAA诊断标准中，已将这些特征的影像学表现用于辅助或替代经典CAA Boston临床诊断标准，以提高临床诊断CAA的特异性和敏感性。但修改的CAA的Boston诊断标准，对需病理检查“确诊的CAA”(完整的尸检证实：脑叶、皮质或皮质下出血，严重的CAA血管病变，排除其他病因所致的出血病变)和“病理学支持的可能的CAA”(临床资料和病理组织如血肿清除术和皮质活检组织检查证实脑叶、皮质或皮质下出血，标本有一定程度的CAA，排除其他病因所致的出血病变)未做任何修改。只是对临床诊断“可能的CAA”标准[临床资料和MRI或CT证实：脑叶、皮质、皮质下多发出血(包括小脑出血)]可以用[或单个脑叶、皮质、皮质下出血和局灶的或弥漫的表浅铁沉着症]替代；以及对临床诊断“可疑的CAA”标准[临床资料和MRI或CT证实：单个脑叶、皮质或皮质下出血]可以用[或单个脑叶、皮质、皮质下出血和局灶的或弥漫的表浅铁沉着症]替代。对临床诊断可能的CAA和可疑的CAA的其他条件(年龄≥55岁和排除其他导致出血的原因)仍保留。修改的新诊断标准中“局灶的铁沉着症”：是指铁沉着局限于3个或更少的脑沟，“弥漫的铁沉着症”是指铁沉着影响至少4个脑沟。
新修改的CAA临床诊断标准并未将CAA有特征性的临床和影像学表现的“认知功能障碍和痴呆”、对免疫抑制治疗有效的“CAA相关性炎症”列入。临床诊断标准中，只增添可资替代的“局灶的或弥漫的表浅铁沉着症”，而未能给出该影像学表现结合TFNE极其具特征的几种临床表现做出临床诊断的可能性等，这都是新修改的CCA临床诊断标准有待改善的不足之处。
四、CAA的治疗中预防复发性ICH的几个问题
1.不宜使用抗凝和抗血小板药物：老年患者既有发生缺血性心脑血管病的高风险，也有发生出血性血管病的高风险，包括ICH。因此针对这些患者在ICH后实施血管病二级预防，怎样权衡抗血栓治疗的利弊成为临床上的一大难题。有研究发现阿司匹林的应用与ICH复发相关。再出血风险与后脑区域脑叶CMBs的数量和脑LA的存在密切相关。最近研究发现脑叶CMBs与抗血小板治疗关联的ICH相关，这也支持CAA与抗血小板治疗相关。关于华法林治疗相关ICH的研究显示华法林治疗和CMBs相关，提示在CAA相关ICH患者中应用抗凝剂预防心源性栓塞性(房颤相关)卒中可引起ICH的弊大于利。目前可以暂时结论：对诊断为CAA和症状性脑叶出血的患者应避免应用抗凝剂，除非有应用此类药物迫切的需要，预估其效益远大于复发性ICH的风险(如危及生命的肺动脉栓塞或机械心脏瓣膜)。
2.控制血压：最近临床试验报告应用降压药物培哚普利(联合或不联合吲达帕胺)降低血压，在随访的3.9年时间里减少了77％可能CAA相关ICH的风险。
3.他汀类药物的应用：最近，对他汀类药物作为ICH的危险因素引起越来越多的关注，这是因为对卒中患者的阿托伐他汀试验研究显示在接受高剂量药物治疗的患者中，ICH的发病率小幅上升。一项决策分析显示近期脑叶ICH患者他汀类药物治疗的风险可能大于任何潜在的益处。故在近期CAA相关ICH患者，应该尽可能避免应用他汀类药物。
CAA其他临床症状的处理，因缺乏大样本随机双盲和安慰剂对照的临床研究尚难给出广泛可接受的指导意见，而能改变或阻断疾病病理发展过程或发病机制的治疗也处于研究的初级阶段。
近几年，由于CAA病理生理学、临床表现、影像学表现、诊断和治疗的发展，对CAA的认识有了长足的进步，临床医生应提高和更新对该病的认识，以期能对CAA患者正确诊断和处理。
中华医学杂志 2013年7月第93卷第27期
作者：李新 王纪佐（天津医科大学第二医院神经内科）