中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染性疾病是全球范围内重要的致残和致死的疾病之一。据世界卫生组织统计，2004年全球大约有70万脑膜炎发生，其中死亡人数约为34万。CNS感染性疾病致病体包括细菌、病毒、真菌、微生物和寄生虫等。大多数情况下放射科医生很难根据异常的影像学表现对CNS感染做出定性诊断；而且常有一些神经系统感染，临床医生即使综合了相关检查结果也不能定性而难以诊断。这些感染性疾病既像病毒感染，却又似乎不能排除结核性感染，因而导致临床医生为了兼顾各种病因，避免延误治疗，在不明病因的情况下试验性应用抗病毒药、抗结核药，并联合抗生素应用，甚至再加上糖皮质激素(简称“激素”)等一起使用，结果即使有效也不能确定是什么药起效，而有的却收效甚微，甚至反而加重。为此，本文作者结合临床工作中实际经验，并复习国内外相关临床研究进展，与大家分享神经系统感染性疾病的诊疗体会。

1CNS结核杆菌感染的相关诊断与鉴别

CNS结核杆菌感染占结核杆菌感染的5％-10％，是病情较重、并发症较多、致残率较高及致死率最高的肺外结核病类型。结核杆菌在神经系统的感染主要表现为结核性脑膜炎、脑实质结核等。患者一方面有结核杆菌毒素的全身表现，如低热、盗汗、头痛等，一方面有脑或脑脊髓膜受累的症候。结核性脑膜炎的三大并发症是脑积水、结核性血管炎、脑神经受累。脑实质结核主要有结核瘤、结核性脓肿、结核性脑炎及结核性脑病等。

结核性脑膜炎的临床症状相对较明显，以头痛、发热为多见。结核性脑膜脑炎除脑膜受累表现外，还可有脑实质受累表现，表现为精神异常或认知功能减退等，也可有局部受损表现，如脑神经麻痹、肢体麻木、癫痫症状等。脑脊液(CSF)检查典型表现为白细胞升高[常在(50-200)×10^6/L，极少数可达1000×10^6/L]，早期以中性粒细胞为主，其后渐以淋巴细胞为主。CSF生化常有蛋白升高(多为1-2g/L)，糖及氯化物显著降低。但有时结核性脑膜脑炎也会出现不典型的表现，起病可急可慢，发热可有可无，颅内压可高可低，神经系统症状可突然发生，也可逐渐缓慢出现，CSF改变甚至也不典型。这时最需要更多地结合临床，头颅影像学改变进行综合判断。结核性脑膜炎的脑膜强化容易出现在颅底的脑膜、外侧裂、视交叉及脑干周围，应特别注意这些区域。当CSF蛋白显著增高时，有的CT像在颅底鞍上池、视交叉池、桥前池可见渗出反应，而且呈明显强化。脑室系统少数可见增大，表明有脑积水发生。MRI在CNS结核感染的诊断方面有较明显的诊断价值，尤其是磁转化(magnetic transfer)MRI影像技术诊断意义更大。

目前，结核瘤患者一般发热的症候临床已相对较少见，脑脊液改变也可能不典型，主要异常表现是影像上头颅CT与MRI均可见肉芽肿样的表现，有结节状的强化或小环状强化，脑膜强化不明显。结核瘤有时需要与神经系统结节病相鉴别，后者血清中及多数CSF中血管紧张素转换酶(SACE)显著增高，是重要的鉴别点。

结核性脑膜炎容易与隐球菌性脑膜炎相混淆。后者也可有发热、头痛、脑膜刺激征等与结核性脑膜炎的相似表现，但具有颅内压升高更显著，CSF氯化物更低，而且少有红细胞的特点，可通过将CSF离心后进行特殊的墨汁染色方法发现隐球菌来确诊。而结核性脑膜炎CSF中常有红细胞，白细胞数变化波动有时较大，CSF蛋白增高比较显著，临床应对此关注。

尽管结核杆菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT TB试验)和利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术(Xpert MTB/RIF)系统提高了CSF中结核杆菌的阳性检出率，但其在结核性脑膜炎的诊断中仍有明显的局限性。第四军医大学西京医院神经内科对传统抗酸染色方法进行改进，采用结核分枝杆菌蛋白抗原b的夹心ELISA等方法，显著提高了CSF结核杆菌阳性检出率。因此，临床应注意新的、更有效的结核杆菌检测方法的应用，以提高结核菌检出率。

抗结核治疗本身也是结核病的治疗性诊断方法之一。对于十分难以确定的结核感染有时可采取药物疗效观察(临床症候的改善、CSF表现变化)来辅助诊断。作为CNS结核感染的患者而言，抗结核治疗一定要正规，坚持用药18-24个月，必须根据医生的建议更换或停用药物，患者不得自己擅自停药。

2CNS病毒性感染的诊断与鉴别诊断

大多数CNS病毒性感染容易诊断，如病毒性脑膜炎、单纯疱疹病毒性脑炎等。临床上主要根据其不同病毒感染后脑病典型的临床表现、脑脊液学的改变及相应血清或脑脊液病毒抗体的检测结果、神经影像学表现等进行诊断。如虫媒病毒性脑炎的代表——流行性乙型脑炎，其发病有一定的好发季节性(夏秋季)，病理改变主要累及丘脑、基底节、脑干、小脑等部位，容易出现高热、嗜睡、昏迷、癫痫等表现，影像学改变位于上述病理改变部位。单纯疱疹病毒性脑炎容易累及双侧颞叶、额叶，容易出现癫痫、精神症状，一般根据其典型的影像学表现诊断不难(图1)。狂犬病毒性脑炎常有狗咬或猫咬史，有的患者可在被狗咬后10余年才发病，其发病机制目前还很难解释。狂犬病毒性脑炎的临床表现除一般病毒性脑炎表现外，尚有一些特殊症候，如喉肌痉挛发生，出现“恐水症”，还有颈项强直、角弓反张等表现；头颅影像学一般无明显改变；病情严重进展迅速者可在数天内昏迷死亡。

随着病毒的变异以及新病毒发现的不断出现，临床上有很多病毒性脑膜脑炎难以通过现有检测手段进行诊断。而且这些病因不清的病毒感染其临床表现也不典型，容易被误诊。李长清等总结了15例精神症状突出、重要实验室检查结果阴性、按病毒性脑炎拟诊治疗获得临床治愈的不典型病毒性脑炎患者。这些患者临床实验室检查，包括血清病毒学、脑MRI、脑电图、CSF表现均相对正常，临床表现开始是以意识清晰度下降、谵妄为主的精神症状，给临床诊断带来了极大困难，导致相当一部分患者曾被各大医院的神经科医生作为精神疾病患者转送至精神病院或精神心理专科诊治，这说明对表现不典型的病毒性脑炎诊断仍有待提高。其关键应该抓住病毒性脑炎会存在认知能力下降，尤其是近记忆力迅速减退或障碍(这是器质性脑损伤所致)这一关键点，与原发的精神疾病相鉴别。因此，对于病毒性脑炎的诊断，即使脑电图、CSF及脑MRI表现均正常的情况下，也不能轻易排除病毒性脑炎的诊断，这就需要采取正确的临床判断思维。本文作者曾遇到过1例有过病毒性脑炎病史的大学生再次出现多疑、妄想、焦虑不安等症状，但实验室检查全部正常，被神经科医生怀疑为精神分裂症，两次请精神科专家会诊，一位精神科专家认为存在情感障碍的可能，但另一位精神科专家经过仔细询问，从患者父亲手机上发现患者所发信息存在诸多拼写错误，断定患者存在器质性认识障碍，病毒性脑炎可能性大，结果按病毒性脑炎给予治疗，患者逐渐好转。当然，对于这类表现不典型且实验室检查结果均正常的病毒性脑炎临床仍应予关注，继续随访现有患者，注意新的有效检查方法在新发患者的诊治中的应用，为以后及时正确诊断此类疾病积累经验和资料。

对于病毒性脑炎的抗病毒治疗应该首选阿昔洛韦，而不是更昔洛韦。而且按病毒治疗要坚持足量足疗程，一般至少用药3-4周，少数可能要用8周或以上。对于治疗过程中出现转氨酶升高需要区分是病毒感染本身导致的暂时性升高，还是抗病毒药物所致，有的可以观察或适当予保肝药物治疗，不必马上更换药物。作者曾遇一例被怀疑为克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的45岁男性患者，有精神认知障碍，伴肢体的阵颤，谷丙转氨酶达400IU/L以上，尽管现有的血液及CSF病毒学检查正常，但依据临床表现仍诊断为病毒性脑炎，其肝酶高考虑为病毒感染而非治疗药物所致，遂坚持用阿昔洛韦静脉滴注，并予相应降酶治疗，患者在2周后精神障碍与认知功能明显改善，而且肝酶逐渐恢复正常，最终完全康复，恢复正常工作状态。

3寄生虫与真菌感染

寄生虫感染有一定的地域性、季节性。如脑型肺吸虫(食生的或未熟的石蟹、蝲蛄)及莱姆病(被蜱叮咬)多见于北方地区，裂头蚴(接触或食用青蛙)、阿米巴脑膜脑炎(常在温暖泥泞的或不流动淡水沟中游泳)多见于南方，包虫病多见于牧区牧民等。脑囊虫病现在已经比较少见，因为猪肉的卫生检疫在不断加强，各地卫生条件也有很大改变，已经很少有“米猪肉”。但有些以前临床“治愈”的脑囊虫病患者，极少数若干年后可以再次复燃或复发。有些临床医生会问脑囊虫病患者有无食“米猪肉”史，实际上脑囊虫病患者是吃了被绦虫卵污染的食物(常为生菜)所致病，而吃“米猪肉”患的是绦虫病。不同种类的寄生虫感染在影像学上各有其特点，如脑囊虫病的影像可见头节及明显的囊壁；裂头蚴病可见脑实质内穿凿的、游走的“隧道样”病变等。上述多种寄生虫感染性疾病均可通过对致病虫体的特异性抗体进行检测而确诊。

真菌感染近些年来逐渐增多，主要由于艾滋病患者增多，移植手术增加，以及对抗真菌药物治疗的不敏感等。当然最多见的仍是新型隐球菌感染，神经系统曲真菌及毛真菌等感染相对少见。真菌感染一般是机会感染。与养鸽子(医师常问患者是否养鸽)等并无直接关系。健康人群的鼻腔也可有隐球菌等真菌存在，但不致病。通常在机体免疫力下降或有免疫缺陷时才发生隐球菌感染，如在恶性肿瘤、艾滋病、长期使用免疫抑制剂、激素的患者。朱文佳等报道的1例尸检证实的曲真菌感染患者并无免疫功能下降，却也发生了曲真菌感染形成脑内占位病变，其临床表现与Antinori等报道的93例曲真菌感染的病例相似，这组资料中55.9％(52例)发病前无免疫功能下降和前驱诱发因素。因此，免疫功能正常者同样可以发生真菌感染。真菌侵犯脑实质深部形成肉芽肿的占位病变时不容易与脑肿瘤、脑脓肿相鉴别，这时要结合CSF检查，并进行相应地细菌及真菌检查，以及致病菌的培养、PCR检测核酸等进行诊断。但在不明病因前不要盲目进行脑部的放射性治疗或病灶切除术，以免造成误诊误治，甚至因真菌扩散而加重病情。真菌感染的治疗目前主要是采用两性霉素B脂质体、氟康唑、伏立康唑等，其疗效较好，安全性和不良反应与以往使用的两性霉素B、大蒜素比较要小的多。

4朊蛋白病的诊断

CJD是朊蛋白病中的一种，是由正常朊蛋白(PrPc)结构改变形成异常朊蛋白(PrPsc)在神经元内沉积所致的分子构象病。朊蛋白病又称为可传播性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSEs)，是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病，人畜共患，潜伏期长，致死率100％。除CJD外，人的朊蛋白病还包括致死性家族型失眠症(fatal familial insomnia，FFI)、库鲁病(Kuru)、吉斯特曼-施特劳斯综合征(Gerstmann straussler-Scheinker syndrome，GSS)。人朊蛋白病最常见的是散发的CJD，近年发病率似有升高。

CJD典型三联征为：进行性痴呆、共济失调、肌阵挛。临床表现大体可分为三个阶段：早期以乏力、疲劳、注意力不集中、记忆减退等为主要表现；中期(痴呆-痉挛期)表现为记忆障碍、性格改变、痴呆，可伴失语、失认，2/3患者出现肌阵挛，大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损的症状交替或相继在此期出现；晚期表现为尿失禁、无动性缄默或去皮质强直。诊断主要根据迅速进展的近记忆障碍，无感染症状，影像学特别是DWI和FLAIR像上常可见沿着大脑皮质有彩带样病变(ribbon-like lesion)，这是极具特征的表现(图2A、B)。但是疾病后期患者脑组织萎缩极其严重，脑室扩大，彩带样病变也不再明显(图2C、D)。CJD患者CSF中也可能出现一定数量的白细胞，如CSF检查有10-30个白细胞的存在时，不要误认为该患者一定是病毒性脑炎或其他感染。目前对于CJD尚无治疗方法。但也不必担心该病患者对正常人的传染，至少到目前为止，国内尚未见患者与家人及医务人员之间通过一般性接触传播的案例。

5神经系统梅毒感染

梅毒感染是由苍白密螺旋体感染引起，近年来发病呈上升趋势，因此神经系统梅毒也逐渐增多。神经系统梅毒可分类为无症状神经梅毒、梅毒性脑膜炎或脊髓膜炎、梅毒性脑炎或脊髓血管炎、实质性神经梅毒(包括麻痹性痴呆、脊髓痨、视神经梅毒)、梅毒性树胶肿、多发性神经根神经炎等。特别是麻痹性痴呆的患者，一般发生于梅毒感染后数年-20年，潜伏期很长。发病年龄以35-45岁多见，老年亦可发生。麻痹性痴呆起病隐袭，主要症状为进行性记忆力减退，易被诊断为早老性痴呆；早期性格改变、焦虑不安、情绪波动、人格改变，易被误诊为焦虑抑郁症。血清检测梅毒抗体呈阳性，脑脊液中白细胞多数可见白细胞轻度升高，蛋白也轻度增加，但脑脊液的TRUST和TPPA检测少数可以正常。影像学主要表现为颞叶海马为优势的脑萎缩、脑室扩大。对麻痹性痴呆的驱梅治疗与普通的梅毒感染不一样，其所需要的治疗时间跨度较长，一般6个月-1年，有时可能更长。患者症状改善的程度也因人因发现的早晚而异。

除上述小部分CNS感染性疾病之外，还有像人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的神经系统损伤、布氏杆菌感染、Whipple病、广州管圆线虫病、疟疾等，这些感染性疾病都有特定的临床特点，但鉴别需要相关特殊检查。需要指出的是，随着医学发展、临床经验的积累以及时间和环境变迁，临床有些观点也在发生变化，如脑内寄生虫感染，过去认为其CSF中可发现大量嗜酸细胞或嗜酸细胞计数增高，但实际上，多数寄生虫感染的患者CSF中嗜酸细胞计数并不增高(广州管圆线虫病容易升高)，外周血白细胞计数中嗜酸细胞计数有相当数量也不增高，或仅轻度升高。有的外周血嗜酸细胞计数升高伴发热的患者，应注意除外嗜酸性粒细胞升高症或变态反应性肉芽肿(Churg-Strauss syndrome)。对于常规脑电图、头颅MRI、CSF表现均正常，且查不到已知病毒的其他病毒性脑膜脑炎，要学会根据临床进行拟诊，临床诊断思维应着重建立在对患者病史的询问及系统细致地神经系统查体上，而不是盲目地完全依赖于实验室检查，当然也应注意与免疫介导的脑炎或自身抗体介导边缘性脑炎(如抗NMDA受体脑炎、抗VGKC脑炎等)相鉴别。

总之，临床要重视CNS感染性疾病的筛查，更要了解不同CNS感染性疾病的地域分布、流行季节，以及致病体的生存史、致病途径、进入人体后的致病机制等，重视对临床病史及症候的询问和检查等，这样才能更好地理解不同CNS感染性疾病的全过程，为进一步采取相应诊治措施提供理论依据。

中国神经免疫学和神经病学杂志  2014年3月第21卷第2期

作者：戚晓昆（中国人民解放军海军总医院神经内科）