初次非诱发性癫痫的处理是癫痫患者及其家属极为关注的问题，是否给予干预也是临床医生困惑的问题。研究发现初次非诱发性痫样发作患者中有1/3再次发作，第2-3次发作的患者中有3/4会再次发作；随着治疗前癫痫发作次数的增多、自然病程的延长，其药物治疗效果越来越差，两次发作间隔的时问也逐渐缩短，演变为活动性癫痫的可能性增大，因此，对于早期发作较多的癫痫患者建议尽早治疗。但对于初次非诱发性痫样发作或早期发作稀少的癫痫患者，如何处理，目前尚无定论。国际抗癫痫联盟(ILAE)近期发表的新癫痫临床实用性定义，引起了国内外癫痫学界的广泛关注，定义是：癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况可确定为癫痫：(1)至少两次间隔＞24h的非诱发性(或反射性)发作。(2)一次非诱发性(或反射性)发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时(至少60％)。(3)诊断为某种癫痫综合征。但是在很多情况下，无法准确判断再发风险是＞50％、60％或80％，对于具体的患者，还要考虑其他临床因素的影响，以便对患者的治疗时机及预后有比较准确的把握。现对影响癫痫患者预后因素的研究进展作一综述。

一、不同治疗时机对癫痫患者复发的影响

对于初次非诱发性痫样发作，是否给予即刻治疗，评估其潜在的利益与风险就显得尤为重要。Hauser等前瞻性随访了204例初次无诱因痫样发作的患者，观察5年内第2、3、4次发作后复发的概率。其中有63例再发第2次、4l例第3次、26例第4次；第2次无诱因复发概率为33％，其中73％患者再次复发；第3次发作后有76％患者再次复发；大多数第2或3次发作在第1年内；初次无诱因发作5年内总体35％复发。Gupta等观察一组初次痫样发作的患者(201例)，平均年龄18岁(5-55岁)，平均随访了60个月(12-84个月)，其中154例(76％)使用AEDs治疗，47例(24％)未治疗，在第1、6、12、24、36个月，累积复发率治疗组分别为23％、30％、32％、33％、33％；非治疗组分别为28％、36％、40％、43％、45％，两组比较差异无统计学意义，认为初次痫样发作即刻治疗不影响初次非诱发性癫痫的复发。然而，初次无诱因的痫样发作严重影响患者社会心理、职业等诸多方面，故Bora等认为第1次无诱因的发作是否治疗仍有争议，为此，前瞻性观察147例初次无诱因发作患者的复发情况，随访4年，探讨年龄、性别、家族史、EEG改变(慢波及癫痫波异常)、初次发作持续时间、AEDs的使用等对其影响，结果显示：第6个月、第1、2、3、4年累积复发率分别为31.8％、41.3％、44.1％、42.2％、45.2％，初次发作持续时间长是复发的危险因素(P＜0.05)，以上其他因素与初次非诱发性痫样发作复发无关；其中有62例接受AEDs治疗，85例未治疗，复发率差异在两组患者之间也无统计学意义，即初次痫样发作后立即给予治疗对癫痫复发没有益处。然而，Lhatoo等前瞻性观察了564例初次痫样发作患者的预后，随访11-14年，起初仅有15％患者在初次发作后开始治疗，随着复发率增加，最终有433例患者(77％)接受治疗，间接说明初次痫样发作后应尽早启动治疗。而Camfield等研究也认为在初次无诱因痫样发作的患儿中，使用AEDs较未治疗者可显著降低其1年内复发，但经过长期随访(15年)，认为初次发作即刻治疗不会改善其长期的结局。随后，该研究组又观察了479例患儿至少2年，研究治疗前不同发作次数对癫痫预后的影响，治疗前发作次数在1-20次不等，分别有20-71例不等患者在1-10次组中，发现治疗前＜10次发作的患者中，平均70％的患者无发作而可撤药，停药后平均70％的患者仍完全无发作，且在1-10次组中，各亚组长期无发作率无差异，而≥10次者长期无发作率显著下降，故作者认为最多延迟至10次发作后再治疗对其复发率影响仍较小。总之，尽管初次痫样发作后药物干预对癫痫复发的影响结果尚不统一，但一般认为，初次癫痫发作即刻治疗可减少其复发率，但其对癫痫患者长期预后有何影响呢?

二、不同治疗时机对癫痫患者预后的影响

Gilad等以观察期内“无发作率”为指标，将87例初次强直阵挛发作患者分为初次治疗组(45例)及初次非治疗组(42例)，治疗组给予卡马西平单药治疗，随访36个月，结果治疗组随访期“无发作率”明显高于非治疗组(P=0.001)，认为初次发作后即刻给予治疗较非治疗可以改善癫痫患者的预后。同样，意大利“初次发作研究组”通过随机、多中心研究，观察397例年龄2-70岁、非诱发性初次痫样发作患者AEDs治疗的疗效，将在7d内目击证实的、伴或不伴部分性发作的强直阵挛癫痫随机分为立即治疗组和第2次发作再治疗组，两组治疗药物相同，结果204例立即治疗组中有36例复发，而193例延迟治疗组中有75例复发，立即治疗组2年累计复发率为25％，迟后治疗组则为51％，其早期复发的风险是立即治疗组的2.8倍(95％CI 1.9-4.2)。然而，该研究组随后进一步观察对其长期预后的影响，一项随机、多中心、开放的研究，初次强直阵挛发作患者随机分为立即治疗组和再次发作治疗组，两组治疗药物相同，所有患者随访至达“2年无发作”或至少随访3年，结果215例立即治疗组，52例(24％)复发；而204例延迟治疗组，85例(42％)复发；立即治疗组，1年、2年不复发率分别为87％、68％，而延迟治疗组为83％、60％，差异均无统计学意义。Leone等观察419例初次无诱因的原发或继发全面性强直阵挛发作患者，进行了更长时间的随访(至少10年)，随机分为即刻治疗组和再次发作后治疗组，在2年终末期达“2年无发作”患者分别占72％、57％，3年终末期分别为84％、79％，10年终末期分别为85％、86％，差异均无统计学意义，而在10年终末期，达“5年无发作”分别为64％、64％，差异也无统计学意义。SillanpaEi等也观察了癫痫早期临床特点对其远期预后的影响，对102例非诱发性发作的癫痫患者(初次发作年龄＜16岁，并排除SE)进行了平均40年的随访，根据随访终点的结果，将患者分为1年缓解组95例(one-year remission，1YR)、1年终点缓解组78例(one-year terminal remission，1YTR)、初次治疗后无复发组20例和难治性癫痫组(refraetory epilepsy，RE)7例，另有13例患者在随访期内死亡。结果显示：药物治疗早期(1年内)每周均有癫痫发作的患者发展成为难治性癫痫的风险比为8.2(95％CI 1.6-43.0，P=0.0125)；而在用药治疗前每周均有发作的患者，其发展成为难治性癫痫的风险轻度增高(风险比为1.7，95％CI 1.04-2.9，P=0.035)。而Marson等进一步采用多项指标观察癫痫患者不同治疗时机对其预后的影响，通过随机、多中心、开放性研究，将1443例初次痫样发作或早期癫痫患者随机分入即刻治疗组(722例)、延迟治疗组(721例)，随访5年，结果显示：即刻治疗组至治疗后第1、2次发作时间以及第1次强直阵挛发作时间均长于延迟治疗组，风险比分别为1.4(95％CI 1.2-1.7)、1.3(95％CI 1.1-1.6)、1.5(95％CI 1.2-1.8)；即刻治疗也同时降低至“达2年无发作”时间(P=0.023)；而在第3-5年观察期间，即刻治疗组和延迟治疗组的“无发作”患者分别为76％、77％，且两组患者的生活质量、抑郁焦虑症状、意外事故、癫痫持续状态等严重并发症也均无差别，同样提示对初次发作或早期发作不频繁的癫痫患者，早期治疗虽可降低其随后1、2年的癫痫复发率，但不影响其远期的无发作以及生活质量、严重并发症等。Jaeoby等采用多中心、随机、双盲研究，比较了331例发作较少的早期癫痫患者即刻治疗(162例)与延迟治疗(169例)对其生活质量的影响，在基线期、2年后进行生活质量调查问卷，也发现两组患者在一般健康状况、心理健康状况、认知功能、社会功能等方面均无差异。以上研究结果说明，初次发作患者给予治疗可降低其复发的风险，但至少一半患者不给予治疗也不会再次发作，长期的无发作和生活质量也不受初次痫样发作即刻治疗的影响。

三、影响早期癫痫患者复发的因素

Berg等总结了13个初次无诱因痫样发作复发风险的研究(n=1930)，随访期限为2年，再发率为36％-47％，其中60％-70％的复发患者在初次发作后6个月内发作，症状性癫痫、EEG癫痫波异常为复发的危险因素。Stroink等观察了156例初次痫样发作患儿，2年随访结束后的复发率为54％，具有EEG癫痫波异常复发率为7l％，症状性癫痫和智能低下有74％复发(均P＜0.01)，而发作年龄、性别、发作类型、头颅影像学异常、EEG慢波异常、癫痫家族史、热性惊厥史、睡眠中发作则均不是复发的危险因素。Ramos等通过前瞻性研究方法并与第2、3次发作比较，观察了初次发作复发及其影响因素，共纳入217例患者。结果发现：5年内有74％患者复发；Cox回归分析显示，症状性病因有加重复发的趋势，症状性癫痫2年内复发率为96％，而原发性或隐源性癫痫仅有46％；在原发性或隐源性癫痫患者中，EEG癫痫波异常和睡眠中发作者复发风险增加，认为癫痫病因在预测癫痫复发的各种因素中影响最大。Shinnar等前瞻性观察了347例无诱因的初次痫样发作患儿，平均随访期限46个月，结果有135例(39％)复发，其中睡眠中发作的患者累积复发率6个月为28％、1年内为39％、2年内为53％、4年内为55％，而非睡眠中发作患者复发率则分别为18％、23％、30％、35％(P＜0.001)，尤其是在原发性癫痫患者中，睡眠中发作复发的风险显著增加(P=0.000)，且不受EEG是否异常的影响，多变量分析显示睡眠中发作、病因学、EEG癫痫波异常是预测癫痫复发的显著因子(P＜0.05)。同样，上述Sillanpaa等的研究认为症状性癫痫患者的远期病死率是特发性或隐源性癫痫患者的远期病死率的9倍(风险比为9.0，95％Cl 1.8-4.8，P=0.0071)；但对是否发展为难治性癫痫无影响，此外，癫痫发作类型(P=0.1275)、初次发作时年龄(P=0.1552)、性别(P=0.5969)等因素与预后无明显相关性。Kim等评估了1443例新诊断癫痫患者早期药物治疗后复发的因素，进而探讨哪些癫痫患者需要早期及时治疗，结果治疗前有2-3个类型痫样发作、神经功能障碍(包括神经功能缺损、智力低下、发育迟滞)、异常EEG(癫痫波异常)是治疗后复发的危险因素，具有上述因素中任何一项即为中度复发，同时具有≥2项或≥3种类型发作则为高度复发，认为对于低度复发的患者早期治疗无益，而对于中一高度复发的患者应该给予即刻治疗。

四、初诊无诱因痫样发作患者的处理

Wiebe根据以往的研究，总结了无诱因单次痫样发作后再次发作的危险评分标准，具体如下：既往1次发作=0分，2或3次发作=1分，≥4次发作=2分；存在下列情况者各得1分，神经功能缺损=1分，智能低下=1分，发育迟滞(包括躯体和精神)=1分，脑电图异常=1分。最终的评分：0分为低度危险再发，1-2分为中度危险再发，＞2分为高度危险再发。根据这些评分结果决定AEDs用药情况，0分即低度危险再发不需急于用药，≥1分考虑AEDs治疗。然而，影响初次痫样发作后是否需要治疗的因素复杂，除要考虑上述因素外，还要结合患者及其家属的治疗意愿、从事的工作等。具体应掌握以下原则：(1)对首次非诱发性痫样发作，一般不推荐使用AEDs治疗，而应观察；(2)如有明确的病因(包括影像学异常等)、神经功能缺损、EEG癫痫波异常、首次发作为持续状态或成簇发作，应立即给予AEDs治疗；(3)其他影响初次痫样发作后复发的危险因素尚未明确，如起病年龄、发作类型(部分性发作)、发作类型的数量、睡眠中发作、家族史、热性惊厥等，但一般认为，如出现以上因素时，特别是≥2种危险因素，原则上也应给予AEDs治疗。2005年国际抗癫痫联盟(ILAE)和国际癫痫局(IBE)也对无诱因的初次痫样发作进行了界定，认为具有高度再发的危险因素时，也可以诊断为癫痫即考虑用药，但影响首次癫痫发作后再发的确切因素仍需进一步探索。

五、总结

综上所述，初次非诱发性癫痫发作即刻治疗可降低其复发，但不影响其远期预后；早期癫痫发作次数、癫痫病因、EEG癫痫波异常可影响癫痫患者预后，而其他影响因素尚未明确，有待进一步设计严谨规范、统一的前瞻性、多中心、大样本的研究以明确。主要包括：(1)不同治疗时机对癫痫患者近期及长期预后的影响；(2)各种癫痫患者早期临床因素对癫痫患者近期及长期预后的影响；(3)影响撤药后癫痫复发的危险因素探索；(4)影响癫痫成为难治性癫痫的危险因素分析等，从而为指导癫痫的合理治疗及预后评估提供理论依据。

中华医学杂志  2015年4月第95卷第15期

作者：晏玉奎  王庄（浙江大学湖州医院 [湖州市中心医院] 神经科）