僵人综合征(stiff person syndrome，SPS)是一种罕见疾病，典型表现为轴向、下肢肌肉组织强直，肌肉痉挛疼痛。Moersch和Woltman于1956年首次以“僵人综合征”为名报道。抗谷氨酸脱羧酶抗体(抗GADAb)的发现预示着SPS为一种自身免疫性疾病。1976年Whiteley等报道了2例与僵人综合征(SPS)和亚急性肌阵挛脊髓神经元炎有关的伴强直的脑脊髓炎，曾归入僵人叠加综合征，后证实为伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)。PERM是一种以强直、肌肉疼痛痉挛、深浅感觉障碍及脑干脊髓症状、自主功能、呼吸困难、突发自发、刺激诱发肌阵挛为特点的严重危害生命的自身免疫性疾病。不过，SPS和PERM紧密相关，多年SPS或许会发展为伴隐匿发展的新症状和体征如脉络膜视网膜病变、无力、巴氏征阳性或感觉障碍的PERM。本文总结了PERM的发展现状及研究进展，旨在加强对PERM的认识，为更好地诊断及治疗提供参考。

一、流行病学

目前世界上关于PERM的报道并不多，以往都是少量病例小规模研究，一般视PERM为罕见病，然而，Meinck在加拿大海德尔堡地区附近十年间证实29例患PERM，占SPS总体数量的42.64％，不排除地区特发性的可能。查证资料，迄今国外共报道68例PERM，中国曾报道3例僵人叠加综合征，具体是否确诊为PERM尚不清楚。PERM是否有家族发病史目前暂无报道。

二、病因及发病机制

PERM的发病原因至今不明，最近已报道数例与抗甘氨酸受体(GlyR)抗体有关的PERM。虽然考虑PERM为自身免疫性疾病，但自身免疫针对抗体的机制不甚清楚。据文献报道，GlyR抗体可能是直接致病因素。甘氨酸是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，它与特定的突触后受体结合后，开启受体内部的氯离子通道，实施其抑制作用。GlyR主要存在于脑干尾侧、小脑和脊髓。γ-氨基丁酸(GABA)能神经元也广泛分布在中枢神经系统，GlyR和GABA能神经元(一种主要的抑制递质)常共存于脊髓神经元中，二者具有协同作用，灰质损伤时将不可避免地涉及GABA能神经元或突触，进而B细胞和自身免疫系统对抗GlyR。打破了甘氨酸抑制机制，导致持续过度惊吓反应。另一个假设，主要针对GABA能神经元，体内自身免疫可由干扰小泡胞吞作用结合于突触蛋白从而降低GABA能突触前抑制。若为上述，一些疾病个体自身抗体水平和症状或过程之间的关系可认为类其他自身免疫疾病。另有研究表明，PERM的临床症状不仅始发与GlyR抗体抗体有关，而且部分症状可能与NMDAR抗体有关。这种不同寻常的结合抗体可能与渐进过程和突然死亡有关系。此外，非所有患者均检出GlyR/GAD抗体抗体或者其他抗体。

三、临床特征

国外Meinck和Thompson研究报道29例PERM的患者，女17例，男12例，总结国外报道女性患者多于男性，类似于SPS。我国郭秀海等报道3例僵人叠加综合征均为女性。造成此种差异的原因尚不清楚，可能与种族、地域或影响的特殊人群有关。发病年龄无特殊规律，有14个月婴幼儿至81岁老人，PERM平均患病年龄为46岁。临床表现如下：

1.肌阵挛、强直：初始数周呈亚急性，病程从数周至数年不等，期间可急性加重或缓解。肌阵挛包括肢体及躯干肌阵挛和突发肌阵挛，后为紧张性抖动，几秒钟后可渐消退。肌阵挛常为双侧，甚至有些继发于单侧刺激后。剧烈的疼痛可能伴随痉挛。肌阵挛和随后的强直性肌肉活动期间，因拮抗肌的激活致单侧肢体或躯干的移动受限，故临床不易观察。肌肉僵硬呈波动性加重。强直与肌肉僵硬常为对称发病，轴向最显著并临近肢体肌肉。此外，椎旁肌僵硬加重腰椎前凸(尤其躯体俯屈状态时)，限制了躯体灵活性。严重强直表现影响肢体的稳定性及随意运动，尤其在行走时将变得缓慢和笨拙。

2.脑干及脊髓症状：强直和肌阵挛常发病前或同时伴脑干及脊髓症状包括面肌痉挛、牙关紧闭、眼球运动障碍、吞咽困难、构音障碍等，此外，还伴听觉刺激敏感，肌肉僵硬性肌阵挛叠加强直常自发突发或受到多种外界或内部的刺激。突然的噪音、触摸、移动，甚至生气或害怕都能导致肌肉僵硬感和肌阵挛增加。腿部皮肤刺激(轻触或者针刺)会引起对侧屈肌趋避反射，伴同侧髋关节和膝关节屈曲，足背屈，对侧腿伸展并轻微外展，腰椎躯干伸展。一旦出现肌肉萎缩、无力、反射消失，意味着脊髓病变呈节段性。其他相关神经系统检查一般无明显异常。有报道称头后仰反射(head retraction reflex)可为阳性。

3.自主神经症状：许多患者还表现有自主神经症状如出汗、瞳孔散大、心动过速、呼吸急促、动脉高血压、体温过高、腹痛等。连续反复痉挛、类似强直，可能伴严重危害生命的自主神经功能障碍(或自主神经危象)，且一些病例表现为急速恶化直至死亡，因此必须进行重症监护管理。

4.其他临床症状及相关疾病：其他临床症状还包括共济失调、眩晕等。据统计目前已报道的病例中，抗RI抗体阳性者l例，伴腹痛者l例，伴核上凝视麻痹者1例，伴小细胞肺癌者2例，伴霍奇金淋巴瘤者1例，乳腺癌者1例，胸腺瘤者2例，糖尿病伴桥本甲状腺炎者1例，伴痴呆者2例。

四、病理研究

PERM肉眼可见脑肿胀，尤其是内侧颞叶和下丘脑，组织学显示脑脊髓炎。脑干及脊髓(尤其高位颈髓)血管周围淋巴细胞袖套状浸润、神经元缺失和(或)脱髓鞘。血管周围炎性渗出物主要是由B细胞(CD20+)和T细胞(CD3+)组成。Howell等的病理学研究发现：脊髓中央灰质的神经元缺失是最显著影响脊髓中间神经元的因素。上述分布是假设消除抑制性神经元脊髓d运动神经元的控制从而导致强直。轻度前角细胞缺失已显示。上运动神经元症状和腿部感觉缺失导致颈髓大面积变性。

五、辅助检查

血常规，维生素B12浓度，甲状腺功能，血氨，肌酸激酶，血清铜蓝蛋白及铜水平基本正常。仅少部分SPS患者发现可能与疾病有关的神经影像学异常。PERM神经影像学一般无异常，磁共振成像及CT扫描可用来鉴别诊断或明确是否伴发肿瘤。脑电图大部分无异常，伴发癫痫者颞叶可见频繁大幅尖波。CSF常为轻度淋巴细胞增多、蛋白和(或)IgG水平升高。PERM患者大部分含GlyR抗体，有病例报道指出同时存在GlyR与NMDA受体抗体。肌电图中连续运动单位活动的出现为重要的诊断标准之一，连续运动单位活动除了能在腿和臂旁肌发现，在中轴肌更为显著，尤其胸腰椎旁肌和腹直肌部位。外周神经传导速率均正常。睡眠和肌阵挛或常规麻醉期间强直和连续运动单位活动减弱甚至消失。

六、诊断与鉴别诊断

PERM诊断较为困难，其早期表现形式各异，目前无相关医学组织发布诊断标准。PERM虽然罕见，但是作为一种可治疗的疾病，应当予以重视。首先确定是否SPS。本病作为一种排除性诊断需排除破伤风、神经性肌强直、进行性核上性麻痹等疾病后才可以考虑为本病。其次再将PERM与典型SPS和僵肢综合征等亚型鉴别。

1.破伤风：以咬肌痉挛为首发，睡眠中强直肌肉仍不放松为特点。安定类药物对破伤风无效，约50％脑电图异常。

2.神经性肌强直：系不明原因引起的综合征。临床表现为肌肉松弛障碍，出现肌纤维颤搐(myokymia)，伴有过度出汗。常并发周围神经改变，肌肉僵硬及痉挛多出现在运动时或重复几次运动后。肌肉坚硬如板不能松弛，伴有剧痛，持续数分钟至数小时缓解，四肢多见，也可累及咬肌、咽喉肌、呼吸肌等，很少累及腹直肌。肌电图显示束颤电位，呈双重波、三重波或多重波表现，也可出现连续节律的重复放电。应用苯妥英钠、卡马西平等药物可使症状缓解。

3.进行性核上性麻痹：一种少见的神经系统变性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、锥体外系肌僵直、步态共济失调和轻度痴呆为主要临床特征。约1/2的患者脑电图出现非特异性弥漫性异常。MRI可见中脑萎缩，伴第三脑室后部扩大，脑沟、脑裂增宽，额、颞叶、海马萎缩。使用左旋多巴和安坦等可使症状减轻。

4.典型SPS：PERM包括SPS同样的症状，除此之外，还有感觉、脑干脊髓症状和自主功能的症状。强直和肌阵挛常发病前或同时伴随感觉症状或脑干症状共济失调、眩晕、眼球运动障碍、构音障碍、锥体束征。

5.僵肢综合征(SLS)：也称为局灶性SPS，一般先从单肢开始，常累及腿。较少进展涉及主躯干。有报道重复刺激典型SPS患者的胫骨、正中神经、眶上神经后感受外界刺激的反射活动亢进。

6.心因性运动障碍：对于伴心因性症状的患者自发症状比如动脉性高血压或大量出汗可能误以为显著费力。有报道PERM患者情绪对临床症状的深远的影响，如举手之劳的帮助可能使他们显著受益。此发现在心因性运动障碍中实属罕见。大部分心因性运动障碍中注意力分散，SPS中不常见。抗GADAb的测定和神经生理学检测有助于鉴别。

七、治疗及预后

1.对症治疗：(1)对于伴发胸腺瘤者，胸腺切除术后效果较好。患乳腺癌、小细胞肺癌或霍奇金淋巴瘤者手术预后较差。(2)物理疗法有一定效果。但也与可能增加肌张力和肌阵挛的风险。(3)广泛应用地西泮为主作为消除和控制肌强直、肌阵挛、痛性抽搐药物，如苯二氮卓类药物(地西泮等)以及肌松剂。苯二氮卓类、肌松剂(巴氯芬等)及抗痉挛药联用可能会有所帮助。必要时地西泮可加量至100mg/d。但成瘾风险和不良反应同时将加大。鞘内应用巴氯芬可能降低肌痉挛、肌肉张力频率和强度的正常化，增加整体可动性。然而，偶然中止鞘内注射巴氯芬可导致导管破裂、泵衰竭或错误的再充填可能导致一种潜在的致命的戒断综合征-急性自主神经失调和循环衰竭。

2.免疫治疗：目前常应用大剂量糖皮质激素及免疫球蛋白，也有血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗或诱导部分缓解，甲泼尼龙治疗见效可能需数月。初始治疗静注甲泼尼龙(500mg×5d)，随后持续口服甲泼尼龙(从每天100mg逐渐减量至10mg隔日直至更少)，优于静注免疫球蛋白(0.4g/kg×5d)或血浆置换(2周内5d×50ml/kg)。目前暂无最佳治疗方案，治疗原则为在治疗原发病的基础上根据病人自身情况尽早用药。

八、展望

随着国内外对PERM研究的增多及GlyR抗体、NMDA抗体等各种抗体检测技术的发展，确诊为PERM的概率逐渐升高，并日渐受到人们的重视，但其研究依然不够深入。PERM为SPS的变异型，临床表现及自身免疫抗体方面有相同之处，又有独特的方面。各研究结果不尽相同，此外，缺乏大宗病例报道。其治疗方法还需更多循证医学研究的支持。

中华医学杂志  2015年1月第95卷第3期

作者：李志红  张博爱（郑州大学第一附属医院神经内科）