肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致死性的慢性进行性的神经变性病，病因和发病机制尚未明确，研究表明，其机制可能涉及DNA/RNA和蛋白质稳态破坏、tau蛋白过度磷酸化、炎性反应、铁代谢和钙稳态障碍等。虽然90％-95％的ALS无家族遗传史，但ALS的不同基因型可影响疾病的治疗、进展及预后，所以目前基因遗传学仍是研究热点。迄今为止，ALS发病相关基因的发病率从高到低依次为C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS、ANG、ATXN2、UBQLN2和VCP等基因，其病理学包涵体的主要蛋白有TDP-43、SOD1、FUS和tau等。研究发现，ALS与额颞叶痴呆(FTD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病和包涵体肌病(IBM)等神经变性病在基因、病理学、发病机制、临床表现上有部分重叠。我们通过上述方面对ALS与其他神经变性病重叠的研究进展进行综述。

一、ALS与FTD

1.基因：ALS发病的相关基因主要为C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS/TLS和UBQLN2；FTD发病的相关基因主要为C9orf72、TAU、PGRN、VCP、CHMP2B和UBQLN2；因此，ALS和FTD共同的发病相关基因主要有C9orf72和UBQLN2，其中C9orf72基因的发病率更高，高达80％左右。

2.病理学：ALS病理性包涵体主要蛋白为TDP-43，约占97％，其次为SOD1和FUS，占2％和1％。FTD病理性包涵体主要蛋白为tau和TDP-43，各占45％，其次为FUS和泛素蛋白酶体，占9％和1％。RNA结合蛋白TDP-43和FUS是ALS和FTD病理学包涵体的主要蛋白组成部分。

3.发病机制：ALS和FTD共同的发病机制主要为RNA和蛋白质稳态破坏。TARDBP和FUS参与RNA加工的多个环节，如该基因突变，可造成RNA稳态破坏，编码异常蛋白质，造成相应蛋白质的聚集和沉积。另一方面，蛋白质稳态的形成有2个途径，1个是泛素蛋白酶体途径，另一个是自体吞噬途径。正常情况下，蛋白质的产生和降解在人体内达到平衡，当ALS和FFD患者的相关基因突变时，可造成体内蛋白质稳态通路功能紊乱，使异常蛋白质在体内聚集和沉积，形成病理学包涵体，其中以TDP-43和FUS蛋白多见。

4.临床表现：ALS多累及中枢神经系统运动区域，而后在临床上发现越来越多的ALS伴有认知功能障碍，继而发现额颞叶和海马神经元也可受累。近年来发现，约1/2的ALS伴有认知功能障碍，以执行功能损害最常见，其次是注意力和记忆力下降。并且ALS的基因型不同，临床表现也不尽相同，当C9orf72、SODI、TARDBP和VCP等基因发生突变时，ALS往往出现认知和行为功能的改。而FTD是累及额叶和颞叶皮质神经元的神经变性病，临床表现为进行性行为异常、认知和言语障碍。最近，大量研究发现ALS伴认知障碍多为ALS伴FTD，现已被认为是ALS的一种分型。约15％的FTD患者临床表现满足ALS的诊断标准，而伴有认知和行为改变的ALS患者中，15％以上可伴有FTD。ALS伴FTD较单纯的ALS或FTD而言，发病年龄较大，多为老年患者。临床特点是同时出现以下运动神经元受累为主的运动神经元病表现及以行为改变、性格异常和记忆、计算力减退为主的FTD表现，病程进展较快、预后较差。

二、ALS与AD

1.基因：MAPT基因是AD的发病基因之一，该基因位点上单倍体H1c也与AD的发病风险有关。MAPT基因也是ALS发病的相关基因，但所占比例远不如其在AD中的比例。另外，TARDBP基因突变也存在于AD中，但并非AD发病的重要原因，然而，其在ALS中发病率仅次于C9orf72和SOD1基因，高达5％以上。所以，目前ALS和AD已被证实的共同发病相关基因有编码tau蛋白的MAPT基因和编码TDP-43蛋白的TARDBP基因。tau蛋白相关基因PRPH和TDP-43蛋白相关基因UBQLN2、SQSTM1、OPTN、VCP、CHMP2B、FIG4和VABP已被证实是ALS发病的相关基因，但这些基因是否与AD发病有关，至今尚无相关报道。

2.病理学：AD病理性包涵体的主要蛋白为Aβ和tau，健康老年人脑内也会有少量tau蛋白，但AD患者脑内的tau蛋白过度磷酸化广泛地异常沉积在细胞内。tau蛋白在ALS病理性包涵体中的含量远低于AD，多与ALS其他病理性包涵体TDP-43、SODI和FUS等蛋白同时存在于MAPT基因突变的ALS或认知功能障碍的ALS中；目前有研究发现AD病理性包涵体中也存在一定量的TDP-43蛋白。因此，ALS和AD病理学包涵体的主要蛋白组成部分为tau和TDP-43。

3.发病机制：最新研究报道ALS和AD的共同发病机制主要为tau蛋白过度磷酸化和钙稳态障碍。AD的关键致病因素是Aβ蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，tau和Aβ蛋白可相互作用，且tau蛋白在退行性神经元胞体中的聚集程度与AD的临床痴呆程度呈正相关；已有文献报道tau蛋白的磷酸化参与ALS发病，尤其是伴认知功能障碍的ALS。磷酸酶-2A可促进tau蛋白的去磷酸化作用，白血病的相关蛋白SET即I2磷酸酶-2A和其裂解产物I2CTF和I2NTF均可抑制磷酸酶-2A活性。最新研究发现，在ALS和AD的脊髓中，I2CTF和I2NTF水平增高而磷酸酶-2A活性减低，说明tau蛋白的过度磷酸化共同参与ALS和AD的发病；钙通道是细胞内的重要信号通路之一，钙稳态失调可以影响tau蛋白磷酸化和Aβ的沉积从而参与AD发病；钙稳态主要由神经元内线粒体维持，大量证据表明ALS细胞内出现线粒体功能障碍，说明钙稳态失调也参与了ALS发病。

4.临床表现：约一半的ALS患者伴有认知功能障碍，且发病年龄多为中老年，而伴有认知功能障碍的中老年患者最常见的病因是AD，即一种与年龄相关的进行性神经系统变性病，临床表现为进行性记忆和严重的智能减退。伴有认知功能障碍的ALS约30％同时伴有AD，还有一些ALS患者虽不伴有明显的认知功能障碍，却出现AD的病理学改变。

三、ALS与帕金森病

1.基因：FUS基因最早是在ALS患者中发现的，随后在帕金森病患者中也相继发现该基因突变。但并非是帕金森病的常见病因。C9orf72基因是ALS最常见的发病相关基因，Nuytemans等发现C9orf72基因重复扩增在帕金森病中发生率低，并提出了其中间等位基因的扩增很可能增加帕金森病的发病风险。He等研究发现MMP-9基因上C(-1562)T多态性增加了帕金森病和散发性ALS的发病风险。另外，TARDBP、ANG和ATXN2基因共同参与了帕金森病和ALS的发病。因此，目前ALS和帕金森病已被证实的共同发病相关基因为FUS、C9ort72、MMP-9、TARDBP、ANG和ATXN2。

2.病理学：研究表明，神经变性病的特征性表现为出现特异性的病理学包涵体，TDP-43是ALS病理学包涵体的主要蛋白，占90％以上，随后在帕金森病病理学包涵体中也发现该蛋白的存在。由于FUS蛋白在结构和功能上与TDP-43相同，TDP-43可存在于帕金森病中，Labbe等研究发现FUS蛋白在帕金森病病理学包涵体中也起到一定作用。另外，tau蛋白存在于帕金森病病理学包涵体中也已是不争的事实。因此，ALS和帕金森病病理学包涵体的主要蛋白组成部分为TDP-43、FUS和tau。

3.发病机制：最新研究报道称ALS和帕金森病的共同发病机制主要为炎性反应和铁代谢障碍等。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是基底细胞膜的主要组成部分，对多种炎性因子起正反馈作用，从而加重炎性反应，诱导神经元死亡，具有选择性神经损害作用。研究发现，MMP-9在ALS模型鼠的运动神经变性中起重要作用，且在运动神经元死亡之前表达，随后启动变性和激活细胞内质网应激。疾病早期使用抑制MMP-9的药物可延长ALS的生存时间，有学者认为其有希望作为治疗ALS的新靶点；帕金森病特征性病理学包涵体中，α-突触核蛋白的过度表达可激活MMP-9，参与炎性反应，且尸解发现帕金森病患者的黑质致密区存在大量激活的小胶质细胞、炎性因子等。因此，说明炎性反应参与ALS和帕金森病的发病。经颅多普勒彩超观察帕金森病黑质区异常改变的敏感度高达90％以上，特异度高达82％以上，而通过经颅多普勒彩超，我们发现70％的ALS患者中脑黑质超声波信号过高，呈类似帕金森病样改变。目前，ALS和帕金森病中黑质区异常改变主要考虑为铁代谢障碍造成脑组织中铁沉积导致。早在使用6-羟基多巴制备帕金森病模型鼠时观察到该模型鼠黑质中铁含量增加，进而发现铁对多巴胺能神经元有直接毒性作用，可以导致多巴胺能神经元的死亡，从而参与帕金森病发病。在SOD1晚期小鼠脊髓匀浆中发现铁蛋白重链较对照组差异有统计学意义，说明铁代谢也参与了ALS的发病。

4.临床表现：帕金森病临床表现为运动障碍，是继AD之后最常见的神经变性病。而ALS表现为运动和认知功能障碍，这两种疾病有时可同时出现，研究发现，5％-17％的ALS伴有帕金森病。患者不仅出现上、下运动神经元同时受累的临床表现，而且出现锥体外系受累的临床表现，这种现象也被称为多系统变性病。流行病学研究还发现，ALS患者中帕金森病的发病率比健康对照组高。

四、ALS与IBM

1.基因：VCP基因最早被认为是IBM和ALS的发病相关基因，随后，TARDBP基因也被认为参与了IBM发病，其突变率在ALS中超过5％，仅次于C9orf72和SOD1基因。最近，有学者在IBM和ALS中发现hnRNPA1、hnRNPA2B1和SQSTM1基因突变。因此，目前ALS和IBM已被证实的共同发病相关基因有VCP、TARDBP、hnRNPAl、hnRNPA2B1和SQSTM1。

2.病理学：研究发现，ALS和IBM病理性包涵体的主要蛋白组成部分为泛素、tau、TDP-43和FUS。其中，以TDP-43蛋白最多见，在IBM中该蛋白多存在于正常、萎缩和空泡的肌纤维中，胞质和胞核中都可出现。然而，在ALS患者中，TDP-43蛋白主要存在于受累神经元的胞质中。

3.发病机制：最新研究报道，ALS和IBM共同的发病机制主要为RNA和蛋白质稳态的破坏。蛋白质自体吞噬的1条重要信号通路为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，其信号通路在ALS、IBM和许多神经变性病中均出现异常。最新研究表明，mTOR依赖的自体吞噬诱导剂——海藻糖，可以降解SOD1、p62和泛素蛋白的聚集，减少脊髓运动神经元的缺失
和延长ASL患者的生存时间，还可以减少骨骼肌的变性，保护线粒体和抑制凋亡通路，延长IBM患者的生存时间。TDP-43、FUS、hnRNPA2B1和hnRNPA1蛋白含有PrLD结构，而含有PrLD结构的蛋白质可通过挤压变形通过外质体进入胞质，被邻近细胞包吞形成病理学包涵体，从而介导蛋白质的自体聚集，破坏蛋白质稳态，造成蛋白质的异常沉积。

4.临床表现：IBM可伴有多种疾病，当其伴有Paget骨病、FTD和ALS时，为常染色体显性遗传性疾病或多系统蛋白病，出现肌肉、骨骼、脑组织和运动神经元多系统的变性。其中，约2/3的ALS患者病程进展相对缓慢，且症状多不典型，伴肌束震颤，肌电图显示神经源和肌源性肌肉损害。

五、小结

ALS与其他神经变性病在基因、病理学、发病机制、临床表现等方面表现出部分重叠，可能有如下原因：首先，ALS和其他神经变性病拥有相同的发病相关基因，导致其在上述方面表现出许多相似性；其次，ALS可能不是一种独立的疾病，在时间、环境和遗传因素等综合作用下，ALS可伴有其他神经系统变性病，表现出多系统疾病的相似性；最后，ALS和FTD、AD等神经变性病可能是同一种疾病在不同时期的不同表现，当达到一定的发病年龄时，潜在的疾病才会浮出水面。因此，通过对ALS和其他神经变性病重叠的研究可以为这些疾病在病因、机制乃至治疗方面提供新的诊疗思路。

中华神经科杂志  2015年5月第48卷第5期

作者：房效莉  曹幸毅  梅倩倩  张进进  吴士文（武装警察部队总医院神经内科）