所有的抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和新型抗抑郁药，都有潜在的致(癫)痫风险，剂量越大，风险越大。尽管目前对高剂量的抗抑郁药是如何产生致癫痫作用的机制尚不清楚，但是如何在治疗抑郁障碍的同时，避免服用抗抑郁药过程中诱发癫痫的发作是重要的临床问题。本文对该问题进行阐述，以期有助于对临床实践。

一、抗抑郁药引起癫痫的发作率

传统的TCAs有抗胆碱的作用，并且对钠离子通道，H1受体，5-HT2受体和α1-受体有相互作用，导致此类药物不良反应大。此外，TCAs降低人类癫痫病的阈值，有较高的癫痫发作率(表1)。

新型抗抑郁药有相对低的致癫痫作用(表1)，在治疗剂量范围内使用无特殊危险性，致癫痫发作率在0.1％以下，即便癫痫患者服用新型抗抑郁药，致癫痫作用仅为0.3％。

二、抗抑郁药剂量与癫痫的关系

抗抑郁药的剂量与癫痫密切相关，剂量越大，越容易引起癫痫。抗抑郁药有致癫痫和抗惊厥的双重作用。药物剂量是决定作用方向的最重要因素。Lin等发现安非他酮在一定剂量范围内可以治疗癫痫和其他一些与神经毒性有关的神经疾病。实验表明安非他酮(10或50mg/kg)腹腔注射可抑制大鼠大脑皮质神经末梢释放谷氨酸，延迟癫痫潜伏时间和降低癫痫发作率。

1.药物过量：大量数据显示，一些抗抑郁药的致癫作用呈剂量依赖性关系，正常治疗剂量下发作率为0.1％-1.5％，只有在药物过量时癫痫发作率相对升高，为4％-30％。许多数据表明马普替林和阿莫沙平有较高的癫痫发作率，尤其在高剂量下，马普替林和阿莫沙平更容易引发癫痫。多虑平、曲唑酮、氟伏沙明、氟西汀和舍曲林等有相对低的风险，丙咪嗪和阿米替林每天由低剂量递增至200mg不易引发癫痫，阿米替林每日剂量＞200mg时有相对高的首次癫痫发作风险。急性药物过量实验结果显示，患者在24h内出现癫痫发作，其发作率为3％-41％。

2.药物体内蓄积：有些药物活性代谢物半衰期长，造成了体内的蓄积，可能导致癫痫发作。麦普替林在服药2-6周稍多，6周以上最多；其他抗抑郁药如氯丙咪嗪和安非他酮每年有1.45％和1.4％的蓄积，可能在致癫作用中起作用。

三、抗抑郁药引起癫痫的可能机制

1.组胺机制：有些抗抑郁药有抗组胺的不良反应，如三环类抗抑郁药丙咪嗪、阿米替林、马普替林以及米氮平和曲唑酮等，从而降低癫痫发作阙值，引起癫痫发作。SSRI等一些新型抗抑郁药，如氟西汀和氟伏沙明很少或几乎没有抗组胺的特性，因此致癫痫的风险小于三环类抗抑郁药。

2.γ-氨基丁酸(GABA)机制：某些抗抑郁药通过抑制GABA受体或受体上的氯离子传导而致癫痫发作。马普替林和西酞普兰能抑制GABA受体，而该机制可能是抗抑郁药致癫痫发作的原因。

3.脑源性神经营养因子(BDNF)机制：BDNF是一种神经生长因子，通过作用于酪氨酸激酶受体(TrkA、TrkB、TrkC、p75)来促进神经合成。除促进生长外，BDNF还能促进海马兴奋性神经突触的传递。研究推测BDNF、TrkB信号传导可能参与了癫痫的发作，而高剂量的抗抑郁药可能增加了BDNF的释放。

4.G蛋白偶联钾通道：有研究显示多种抑郁药如丙咪嗪、去郁敏、阿米替林、马普替林、氯丙咪嗪、西酞普兰能抑制G蛋白激活内向整流钾离子通道(GIRK)，这种机制可能使过量抗抑郁药导致癫痫发作。

5.其他：研究结果显示，帕罗西汀和曲唑酮等抗抑郁药过量服用可能通过抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)导致低钠血症，引起癫痫发作；西酞普兰等SSRI抗抑郁药过量可能会抑制甘氨酸受体，从而引发癫痫。文拉法辛使用剂量过大可能会通过对5-HT的毒性或钠离子通道的阻塞诱发癫痫发作。目前为止尚没有确切的证据表明究竟何种机制介导了抗抑郁药的致癫痫特性。致癫痫作用可能是多种机制参与的过程。

四、如何避免抗抑郁药治疗过程中癫痫发作

1.系统评估癫痫发作的易感因素：对于抑郁障碍患者，在进行药物治疗之前，应该对癫痫发作的易感因素作出系统的评估。癫痫发作易感因素主要包括癫痫家族史、既往史、患有躯体或精神系统疾病、抗癫痫药物撤除、联用酒精和神经阻滞剂等降低癫痫发作阈值的药物。有易感因素的抑郁障碍患者并不意味着禁用抗抑郁药，但要加倍小心，并且尽量选用癫痫发作率低的药物。

2.掌握抗抑郁药各种适应证：掌握每种抗抑郁药的作用机制和适应证，对于传统抗抑郁药不良反应较多，应避免使用，针对不同的人群应根据不同目的选择新型抗抑郁药，尤其是老人和儿童。Wagner等研究表明舍曲林对儿童和重度抑郁障碍患者的短期治疗有良好的耐受性；同时也要注意对患者治疗剂量的选择，避免药物过量引起癫痫发作。一项涉及58例抑郁障碍患者安非他酮服用超量的回顾调查表明，21％者在服药后的1-8 h发生癫痫。患者超量服用安非他酮的同时服用苯二氮卓类药物并没有使癫痫的发作率
降低。

3.掌握抑郁障碍治疗指南：虽然抗抑郁药有潜在降低癫痫发作阙值和增加癫痫发作的作用，但严格遵守抑郁障碍患者用药指南，正确选择药物种类、剂量大小合理以及缓慢滴定可以最大幅度的降低风险。如安非他酮(乐孚亭)日剂量300mg时，癫痫发作率＜0.1％，与SSRI相似。针对每一种治疗计划应有相应的应对机制，这样可以提高对抑郁障碍患者治疗期间癫痫发作的控制，允许治疗的可持续性进行。一旦发生癫痫，则立即就医，进行抗癫痫治疗，并换用抗抑郁药，密切观察，避免再次出现癫痫发作。

综上，通常情况下，新型抗抑郁药在治疗剂量范围内是安全的。所有抗抑郁药在大剂量情况下均可诱发癫痫。临床上在给予患者抗抑郁药前，应充分考虑个体发生癫痫的易感因素，予以治疗范围内剂量的抗抑郁药治疗。

中华医学杂志  2015年2月第95卷第5期

作者：王红星 蔡焯基（首都医科大学附属北京安定医院精神科） 王玉平（首都医科大学附属北京宣武医院神经内科）