1986年Awaya和Fukuyama首先报道了一种类似于脑炎的伴有暴发性开始的慢性发作性疾病，多见于儿童，也可见于成年人。近年来，国外学者相继报道了类似病例，共同特点为既往健康的儿童，在突然持续发热后，出现难治性部分性癫痫或癫痫持续状态，远期预后差，主要表现为认知功能障碍以及药物抵抗性癫痫。随着神经病原学和病理学等发展，对其进行了深入研究，未发现任何中枢神经系统感染或炎症的迹象，认为癫痫本身在疾病发展中的作用远超感染诱发。本病曾有不同的命名，如学龄期儿童灾难性癫痫性脑病、发热导致难治性癫痫性脑病、急性脑炎伴难治反复部分性发作、新发作难治性癫痫持续状态等，现重新命名为热性感染相关性癫痫综合征(Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome，FIRES)。本文就其临床特点的最新进展作一综述。
本病的病因至今仍不清楚。由于部分患儿脑脊液中淋巴细胞轻度升高，提示脑炎的可能性；但经过详尽的病原学检查，仅部分患儿的血清或鼻咽抽吸物发现感染的病原，脑脊液从未找到病原，尸检或脑活检均未发现炎症细胞浸润。迄今，学者们提出3种病因假说，分别为基因源假说、免疫源说和无菌性炎症介导过程。
Specchio等报道1例女孩X染色体的PCDH19基因突变的临床表现类似FIRES，由此提出FIRES的基因源假说。Howell等观察到本病以男性多见，存在性别不平衡，认为基因成分可能参与发病；结合其他学者报道生酮饮食对部分急性期患儿有效，认为此类患儿可能存在涉及葡萄糖转运缺陷的综合征，在某些特殊环境因素下触发本病。本病属于感染诱发的过程，而不是一种感染性脑病。
近年来研究发现，部分FIRES患儿的自身抗体如寡克隆带阳性，血清或脑脊液抗谷氨酸受体ε2抗体阳性，提出免疫机制可能起重要作用。Kramer等认为免疫机制可能不是主要的发病机制，而是一种继发现象；或者仅在小部分FIRES中起主导作用。然而这些都无法解释自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔。
Nabbout等提出假说，无菌性炎症既是发作的起因，也是发作的结果。炎症过程可能参与癫痫的急速恶化。癫痫或癫痫持续状态可能通过脑实质细胞释放炎症介质如白细胞介素(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，介导了炎症前过程；炎症介质进而可能通过抑制星形胶质对谷氨酸的重吸收和促进其释放谷氨酸，以增加细胞外谷氨酸浓度，还可通过后翻译活动来调节电压门控和受体门控的离子通道功能，提高神经元兴奋性，进一步促进了癫痫的进程，由此形成恶性循环，最终导致细胞死亡和网络结构重组。Howell等结合FIRES患儿脑脊液中淋巴细胞增多不明显，缺乏组织学和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的炎症证据，质疑本病的炎症假说。
本病的发病年龄1-17岁，平均为6-10岁，多见于学龄儿童，男孩多于女孩，未见与季节相关的报道。本病通常以发热为首发症状，多为39℃以上高热，可伴头痛、嗜睡、肌痛、皮疹、上呼吸道感染及胃肠炎症状等。呼吸道感染占59％。在非特异性发热后数天到2周内(平均4-5d)出现抽搐，进而快速进入癫痫持续状态或发作频率很高(高达每天几十次，甚至上百次)；部分患儿首次发作即表现为癫痫持续状态。首次惊厥发生时，部分患儿仍发热。
本病的病程大多为双相性，包括急性期和慢性期。急性期的发作类型大多为简单或复杂部分性发作，伴或不伴继发全面性发作。少数有特殊症状，即面部或颊周肌阵挛。惊厥表现为头和眼偏向一侧，咀嚼动作，口角抽动，流涎，时有面部肌阵挛，单侧上肢或下肢抽动，有时可发展为双侧阵挛。特点是高频率发作，抽搐频率可高达100余次/d。在抽搐间歇，患儿常常昏迷或嗜睡，对强刺激无反应。
急性期通常持续几周或数月，癫痫持续状态逐渐减少，少数患儿停止发作，意识逐步恢复；在癫痫持续状态末次发作后的数周到3个月内，进入慢性期，特征为药物抵抗性局灶性癫痫和严重的认知障碍，表现为片段记忆、言语及额叶功能受损。慢性期发作表现与急性期相似。在本病的演变进程中，不像常见的癫痫源性脑损伤，如单纯疱疹性脑炎、脑外伤、细菌性脑膜炎等存在数月或数年的静止期。
由于FIRES的慢性期表现与急性期相同，且无静止期，因此认为急性期可能体现了本病作为一种慢性癫痫综合征的暴发性开始，癫痫发作之前的临床表现可能提示本病需要环境的触发因素如发热或某些不明的感染因素。
3.1 脑脊液和病毒学检测 文献报道，脑脊液白细胞数大多正常或轻度增多，蛋白大多正常或轻度增高，糖含量正常。通过PCR进行详尽的感染病原体检测如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等，均未见异常。血氨基酸和尿有机酸的检测均正常。
3.2 自身免疫抗体检测 部分学者对FIRES患儿进行自身免疫抗体检测，如抗电压门控钾通道抗体、抗谷氨酸羟色氨酸脱羧酶抗体、抗谷氨酸受体3抗体、脑脊液寡克隆带等，少数为阳性；未发现与本病相关的特异性自身抗体。
3.3 脑电图 在急性期，除少数患儿脑电图正常外，脑电图大多显示慢波背景活动和痫样放电。特点是多灶独立性痫样放电，主要起源于颞叶和额叶，在发作期和发作间期均可见，逐渐扩展至大脑半球和(或)双侧，甚至引起继发泛化。
Howell等报道6例慢性期发作期脑电图示与发作同步或在发作之前的单侧节律性θ波或快波，可发展至额叶和(或)颞叶区域，常常扩展至同侧或对侧半球。发作期未见双侧同步和泛化放电，而在部分患者发作间期有时可见。临床发作之后在前颞叶出现δ-θ波节律，未见典型的中颞叶发作。
3.4 神经影像学 发作初期的MRI检测大多正常，少数异常，主要表现为海马和(或)岛周高信号。发育中脑海马是公认对发作特别易损的组织。急性期脑MRI异常主要与长时程的癫痫持续状态有关。
慢性期脑MRI表现为正常或新皮质萎缩，海马硬化并不常见。van Baalen等报道了在慢性期复查13例患儿脑部MRI，其中10例患儿(65％)显示双侧中颞叶萎缩和T2高信号，其余患儿未见异常。10例中4例在急性期的MRI未见异常。认为中颞部损伤可用于解释本病的难治性颞叶和(或)额叶癫痫。但有学者认为发作并非起源于中颞叶，而是起源于双侧新皮质，perisylvian区或rolandic周围。
正电子发射断层扫描(position emission tomography，PET)显示大面积低代谢区，包括双侧眶额叶、颞枕叶皮质。Mazzuca等对比脑电图的癫痫灶与PET的低代谢区，除顶部和眶额区(此处在脑电图常规检查中无特异电极)，两者互为符合。进一步的分析表明，低代谢区不仅包括了癫痫源区域，而且和患儿的神经心理学异常如语言、记忆、行为障碍密切相关。认知障碍可能与额叶低代谢的双侧性和程度有关，语言障碍可能与外颞叶有关。
3.5 脑活检 学者们对少数患儿进行了脑活检，显示神经胶质增多症，无炎症细胞浸润。Kramer等对77例患儿中的13例进行了脑活检，7例提示胶质细胞增生症，1例软脑膜炎症浸润，其余5例无病理异常。
van Baalen等认为是神经元的过度兴奋而不是炎症性脑损伤主导本病的进程，相应地，主要的临床表现是难治性反复发作或发作延长，而不是发热。认为可能是过度局灶性发作导致了偶有MRI轻微改变和胶质细胞增生症。还需进一步研究证实一般的热性感染和非脑炎性脑病之间的关系。提出更广泛的概念“FIRES”，更好反映出本病在发热开始后急性、破坏性、致死性的病程。
Howell等2012年提出FIRES的诊断标准：
(1)难治性急性发作类似脑炎，需进入重症监护治疗；(2)对脑脊液/血清或其他体液的检测中未发现感染源；(3)若患儿能在急性期中存活，将发展为慢性难治性癫痫，急慢性期之间无静止期；(4)难治性癫痫定义为对2种及以上抗癫痫药物治疗无效，且发作＞1次/月。日本学者认为脑电图对本病的诊断意义难以评估，因为患儿长期使用巴比妥，常出现局灶阵发。
鉴别诊断：边缘叶脑炎，主要累及40岁以上的成年人，偶见儿童。亚急性起病，主要表现为短时记忆恶化，认知减退，行为障碍，随后出现惊厥发作。主要累及中颞叶组织，MRI显示T2高信号。大多有特异性抗体如抗电压门控钾离子通道抗体或抗谷氨酸羟色氨酸脱羧酶抗体。而FIRES急性起病，表现为严重的持续的惊厥发作，且缺乏特异性抗体。
特发性偏侧惊厥-偏瘫综合征，主要在5个月-4岁起病，多为既往健康幼儿，临床上以偏侧惊厥发作、偏瘫以及以后局灶性癫痫发作为主要特点。也可分为急性期和慢性期。急性期表现为偏侧阵挛性发作，也可扩散至对侧，持续数小时，甚至超过24h。部分首次惊厥前伴有发热。偏瘫发生在持续惊厥后，为惊厥侧肢体运动障碍；当惊厥从一侧扩散至对侧时，往往最后涉及的肢体出现瘫痪。慢性期即局灶性癫痫发作，常在偏瘫后3年内出现，多伴智力损害。病理提示从额叶到枕叶皮质部分坏死和水肿。影像学检查示半数患儿大脑半球萎缩，部分需外科手术治疗。
Rasmussen脑炎，主要在儿童期发病，平均5岁，以难治性局灶性癫痫(伴或不伴部分性癫痫持续状态)后出现进行性单侧神经功能缺损(如偏瘫、偏盲)，智能下降为主要特点，MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩(伴或不伴信号或密度异常)，脑脊液出现寡克隆带，脑活检示慢性脑炎。
另外，还需与病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、脑结构畸形及代谢性疾病等鉴别。
目前，本病缺乏明确有效的治疗方案，患儿大多需进入重症监护病房，进行对症支持治疗。
5.1 抗痫药物 多种抗痫药物均无效，有学者报道最多使用16种抗痫药物，平均5-6种。在急性期，60％患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷(burst-suppression coma，BSC)，疗程较长。Kramer等尝试包括异丙酚、利多卡因、氯胺酮、维拉帕米、镁、维生素B6、甲酰四氢叶酸、生物素、副醛及右美沙芬等药物，均无效。
日本学者发现BSC能很好地终止FIRES发作，而停用BSC后大多出现再次发作。苯巴比妥一方面可能通过降低人和动物的脑血流，在癫痫持续状态时减轻脑水肿，但脑血流改变可能损害脆弱的海马；另一方面，使用巴比妥可能加重发作。由于其不良反应，不少欧洲治疗中心拒绝使用BSC治疗。研究表明，BSC与病死率的上升无关。
5.2 免疫调节治疗 免疫调节治疗包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等。Specchio等报道8例患儿中2例脑脊液检测寡克隆带阳性，在使用3种抗痫药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共8-9个月，发作减少75％以上。多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据。血浆置换对本病无效。
5.3 生酮饮食 生酮饮食治疗的机制可能有：(1)在葡萄糖转运和丙酮酸脱氢酶缺乏时为神经元提供能量；(2)酮体和多不饱和脂肪酸通过增强线粒体呼吸链和ATP的产生，减少活性氧簇的产生，预防神经元丢失。生酮饮食的禁忌证是丙酮酸羟化酶和β氧化的缺乏。Nabbout等报道9例FIRES患儿通过胃管使用4:1生酮饮食治疗，除1例因使用激素治疗，未出现酮尿外；8例在治疗开始后2-4d内(平均2.8d)出现酮尿症，除1例治疗无效外，7例在酮尿开始后2-4d(平均2d)内抽搐停止，患儿在抽搐停止后24-48h内恢复意识，在随后数周内运动功能逐步恢复，能够行走。其中，有1例患儿使用生酮饮食后，癫痫持续状态已停止3d，因医疗观念不同，突然中止饮食治疗后数小时内，出现癫痫持续状态复发，10d后死亡。在此期间，未再恢复生酮饮食治疗。对生酮饮食有效的6例患儿，坚持饮食治疗6个月-2年(平均1年)，在癫痫持续状态停止后l-6个月均出现复发，表现为每周1-2次的局灶性发作。然而，患儿认知功能难以恢复，认为可能与长时间癫痫持续状态有关。目前，由于缺乏对照，且生酮饮食自身不良反应如低血糖、碳水化合物的含量等，生酮饮食的疗效和最佳使用时间尚不确定。
5.4 迷走神经刺激 Howell等报道了在急性期，用美罗华(抗CD20抗体)和迷走神经刺激治疗，无效；在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少30％-40％，住院周期降低，生活质量提高。
本病预后差，病死率较高，最高达30％。存活者大多伴有药物抵抗性局灶性癫痫，出现智力减退和认知障碍，包括语言、记忆和行为。即使认知水平正常，通常也伴有学习障碍；只有极少数存活者无任何神经系统后遗症。Kramer等报道68例存活者中66例均伴癫痫，其中63例(93％)为难治性癫痫。认知水平上，12例(18％)正常，伴或不伴有注意力缺陷和学习障碍，11例(16％)有基础认知水平，轻度、中度、重度智障及植物状态分别占14％、24％、12％、16％。部分患儿出现运动障碍，可能与严重的继发外周神经病和共济失调有关。分析表明，预后差与发病年龄早、BSC持续时间长显著相关。病死率或随访期内认知损伤程度与急性期脑电图的病灶数量、MRI异常及机械通气持续时间无关。
关于预后的相关因素，存在诸多争议。Lin等报道，发病初期脑电图显示多灶性或泛化的癫痫样放电的患儿具有更高的致死率和更差的预后；还发现预后与从发作开始到完全临床控制发作或达到脑电图的暴发抑制模式的时间长短有关，而与BSC的持续时间无关。Howell等认为智力与癫痫持续状态持续时间长短、发病年龄早晚无关。
综上所述，本病病情危重，治疗困难，预后较差，病死率较高。目前，对本病的认识尚浅，回顾性分析不多，缺乏随机对照研究。今后，希冀在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面，对本病的病因展开深入的研究，为本病的早期预防和诊断治疗提供有
利的理论依据；期待未来多中心、大样本的随机对照临床研究，探索诊断标准，寻求有效的临床治疗方法，改善预后。
国际儿科学杂志 2013年3月第40卷第2期
作者：郑承宁 胡景伟 周忠蜀（北京市中日友好医院儿科）