近年来对癫痫 (epilepsy，Ep)患者精神障碍的研究多集中于抑郁，且已证实抑郁对Ep患者的生活质量和预后造成很大影响。对Ep患者焦虑的研究甚少，现有的研究已表明焦虑同样可影响Ep患者的生活质量，临床上较少被认识到，从而导致接受抗焦虑治疗患者的比例则更低。

许多研究发现情感性精神障碍是Ep患者最常见的伴发病，其中焦虑是仅次于抑郁的情感障碍。Ep患者焦虑的发生率高于普通人群和其他慢性疾病患者。由于对Ep患者人群的选择不一或对焦虑的诊断标准不一，文献中成人Ep患者焦虑的患病率为11%-46%，而非Ep人群焦虑的患病率为7%-11%。

加拿大一项基于普通人群的研究发现Ep患者焦虑症的终生患病率是普通人群的2.4倍。英国最近一项研究发现Ep人群中广泛性焦虑的患病率为12.5%，是普通人群的2.6倍，明显高于哮喘或糖尿病患者广泛性焦虑的患病率。德国在门诊96例Ep患者的调查中，19例患者被诊断为焦虑障碍(社交恐怖症1例，特定事物恐惧症6例，惊恐症5例，广泛性焦虑症3例，非特异性焦虑症2例，强迫症1例，创伤后应激障碍1例)。使用不同诊断标准时，焦虑的患病率也有明显的差异。使用美国精神疾病诊断与统计手册4(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，the 4th version，DSM-4)或国际精神疾病分类诊断标准(International Classification of Diseases-tenth version，ICD-10)诊断初级保健及三级医院Ep患者焦虑的患病率为11%-25%，而使用焦虑自评量表时焦虑的患病率为20.5%-46%。

对Ep患者焦虑障碍影响因素的研究不多。在所有的Ep类型中，颞叶Ep与Ep发作时惊恐相关。Ep严重程度是焦虑障碍的另一个重要影响因素，耐药Ep患者焦虑症的发病率高于总的Ep人群，也高于其他慢性疾病人群。美国一项对360例术前Ep患者(均为耐药Ep)应用Beck焦虑量表评估发现，中度及重度焦虑患者占24.7%，术后24个月随访发现焦虑程度有明显改善；未发现焦虑障碍与颞叶Ep或其他局灶性Ep有相关性。而以往的研究发现颞叶Ep患者更易发生焦虑障碍。这可能由于对焦虑的诊断标准不一，颞叶Ep患者的确更易发生围Ep发作期的焦虑，而在Ep发作间期焦虑的发生率与其他局灶性Ep是否存在差异尚不明确。也有研究发现病程短、年轻的患者更易罹患焦虑障碍。

Ep患者焦虑症状的发生率明显高于非Ep患者，而且在Ep发病之前数年，其焦虑症状的风险就高于非Ep患者。一项对美国退休老兵(＞65岁)的回顾性研究显示，新发Ep者发病之前焦虑症状比非Ep者更常见(分别是17%和12%)。最能说明Ep与焦虑双向联系的是英国全科医学研究数据库的一项纵向配对队列研究，将新发Ep患者与非Ep对照1:4配对，在发病前3年和发病后3年每年进行焦虑症状评估共6次，发现Ep患者焦虑的患病率是对照组的近2倍，在这个队列中抑郁和神经症也有类似表现。总的来说，流行病学数据表明Ep和焦虑(或其他精神疾病)之间有双向联系，这也说明两者之间有可能一致的病理生理学机制。

1.杏仁核与海马：尽管Ep或焦虑累及脑内多个结构，仅杏仁核、海马对Ep和焦虑同时起到了重要的神经生理作用。杏仁核在内侧颞叶Ep发作中是一个关键结构，在恐惧体验和自主神经及内分泌(通过下丘脑)反应中也起决定性的作用，产生一系列的惊恐症状表现。杏仁核至导水管周围灰质的传出通路主要涉及回避行为，尤其是惊恐反应。海马在重现惊恐方面起重要作用。焦虑症的重要假说之一是惊恐环路的活化，降低杏仁核和海马神经元的过度传出可理论上改善临床症状。这个机制和Ep神经元的过度放电有许多相似之处，亦可解释苯二氮卓类和部分抗Ep药(antiepileptic drugs，AEDs)的抗焦虑作用。

2.神经递质：对动物和人的研究支持Ep和焦虑共同的神经生理学机制，包括神经递质系统γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和5-羟色胺的异常。在内侧颞叶Ep合并严重焦虑症患者的PET显像研究中，分别在海马及其联络边缘叶和齿状回发现5-羟色胺1A受体的减少。GABA在焦虑和Ep的病理生理机制中可能也扮演了重要角色，众所周知GABA激动剂苯二氮卓类药物同时具有抗Ep和抗焦虑作用，而GABA拮抗剂氟马西尼可诱发惊恐症患者的惊恐症状发作。

不仅Ep与焦虑之间的关系比较复杂，Ep患者的焦虑也有一系列不同的临床症状。按照焦虑症状与Ep发作的时间关系进行分类(表1)， Ep患者的焦虑可以分为Ep发作间期的焦虑，或特异性出现在Ep发作之前、中和后的焦虑，即围发作期焦虑。

发作前焦虑在Ep发作前数小时或数天出现，研究表明较高的自评焦虑量表评分与第2天Ep发作有关。如这些焦虑症状表现刻板，可预测Ep发作。

高达20%的Ep患者经历发作时焦虑，有些研究表明焦虑是Ep发作时最常见的情绪障碍。发作时焦虑表现为突然发生的强烈恐惧，痛苦或忐忑不安，为纯局灶性发作(颞叶Ep先兆)，临床与惊恐发作类似，但可鉴别(表2)。文献报道有相当多的颞叶Ep一开始被误诊为惊恐发作。临床上惊恐发作一般持续5-10min，比Ep发作的焦虑症状持续时间长，且惊恐发作仅发生于清醒状态，而Ep发作的焦虑症状可从平静的睡眠中突然发生。但是，两者之间的区别并不十分明显，也有一部分患者同时患有惊恐发作和Ep发作期的焦虑。

焦虑症状也可仅表现为Ep发作后数小时至数天，或只是发作间期的焦虑症状在Ep发作后加重。评估Ep发作后(12-72h)精神症状和认知功能的一项研究表明，焦虑是最常见的发作后精神症状，有45%的Ep患者诉超过一半数量的Ep发作后有明显焦虑症状。这项研究中，焦虑症状的平均持续时间为6-24 h。发作后焦虑与发作间期焦虑有明显相关性：超过90%Ep发作间期焦虑症患者诉Ep发作后焦虑症状有恶化。相当多的患者出现围Ep发作期的焦虑，其中有部分仅表现为发作前、中或后的焦虑之一，而有些则不止一种。

发作间期焦虑可分为：①直接与Ep相关，如担心下次Ep发作，由于对Ep误解或缺乏了解而产生的焦虑；②AEDs治疗引起的焦虑，见于将AEDs改为抗焦虑作用较弱的AEDs，或将具有抗焦虑成分的AEDs(加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸钠、苯二氮卓类、巴比妥类、噻加宾，拉莫三嗪)减量或停药引起；③类似中国精神障碍分类与诊断标准第3版(Chinese Classification of Mental Disorders, CCMD-3)所述的焦虑障碍，如惊恐发作，广泛性焦虑障碍，强迫症和创伤后应激障碍等。

虽然已认识到焦虑是Ep患者症状的重要组成部分，但由于缺乏特异性的筛查量表且焦虑常和其他情绪障碍相伴，因此焦虑障碍仍未得到合适的诊断及有效治疗。为了全面认识Ep患者的焦虑，临床神经科医生可以使用广泛性焦虑障碍-7(generalized anxiety disorder-7，GAD-7)的简短调查问卷筛查最常见的焦虑障碍，GAD-7的优点是不包含躯体症状的选项，因此可避免与AEDs不良反应产生混淆。

焦虑对Ep患者的生活质量有巨大影响。很多研究一致表明焦虑或抑郁比Ep本身更影响患者的生活质量，且是Ep患者生活质量最重要的独立危险因素。焦虑也增加了患者对AEDs不良反应的主观感受，降低认知功能。因此，一旦确立Ep患者存在焦虑后应及早进行治疗。

目前对Ep患者焦虑的治疗仍缺乏随机对照临床试验(RCT)的证据，但可以将符合循证医学证据的焦虑治疗适用于Ep患者。考虑到Ep患者的具体需求，治疗手段多依赖于个体化的经验治疗，即对Ep患者的焦虑进行对症治疗。因此需考虑这些症状是否为Ep发作间期的焦虑、围Ep发作期的焦虑、因AEDs治疗、或是对Ep误解造成的焦虑。对围Ep发作期焦虑的治疗主要是减少Ep发作的频率和严重程度，缺乏直接疗效的循证医学依据，罕有的病例报告指出这样的直接治疗是无效的。对Ep误解造成的焦虑可通过教育干预。对Ep发作间期焦虑症状的处理是治疗的重点，治疗原则同CCMD-3的焦虑治疗。但对于最常见的广泛性焦虑症，有研究认为急性期和维持期均应首选普瑞巴林(考虑到普瑞巴林同时具有抗Ep和抗焦虑作用)。

在应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)药物时应考虑与AEDs之间的相互作用。有些SSRI和SNRI是细胞色素氧化酶P450(cytochrome P450，CYP)抑制剂(氟伏沙明是最强的CYP抑制剂，帕罗西汀和氟西汀是中度CYP抑制剂，舍曲林属轻度，其余作用较弱)，将导致AEDs血药浓度增高；多数抗焦虑药是CYP的底物，受酶诱导AEDs如卡马西平、苯妥英钠的影响。由于AEDs和抗焦虑药物之间复杂的药动学作用，需密切关注药物的不良反应；由于抗焦虑药物潜在的致Ep作用，有必要对患者进行仔细的临床监测。

Ep患者焦虑的预后同样缺乏RCT证据，现在仍不能确定Ep患者对这些抗焦虑药物是否有相同的疗效，还是具有不一样的缓解率，但现有证据已表明认知行为治疗(CBT)和药物治疗均有缓解症状的作用。但是，仍需RCT证据确定Ep患者焦虑最合适的治疗方法。

尽管焦虑是Ep患者中常见的精神症状，但目前对其认识和治疗并非最理想。焦虑严重影响Ep患者的生活质量，因此临床医生应使用简短的量表快速筛查及评估焦虑症状，并给予及时合适的治疗。

中国临床神经科学杂志  2015年1月第23卷第1期

作者：吴冬燕 虞培敏 洪震（复旦大学附属华山医院神经内科）