视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一组主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。2004年Lennon发现NMO特异的标志物即水通道蛋白4抗体（aquaporin 4 antibody，AQP4-IgG），2007年Wingerchuk将NMO的定义扩展为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），2015年NMO国际协作组对NMOSD的概念和诊断标准又进行了较大更新，分为AQP4-IgG阳性或阴性的NMOSD。近年来，在阴性NMOSD组中发现了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体、水通道蛋白1抗体（aquaporin 1 antibody，AQP1-IgG）等阳性的相关亚型，引起了临床医生的关注。正在研发中的多种新型免疫抑制剂为患者提供更多治疗选择。临床医生应及时更新对NMOSD的认识，把握其研究进展，达到科学诊治目的。

一、把握NMOSD的临床特征

NMOSD全球患病率为（0.5-5）/10万人年，平均发病年龄40岁，比多发性硬化（multiple sclerosis，MS）晚10岁，女性发病率可达男性10倍，非白种人尤其是亚洲人群更为易感。NMOSD常见临床表现为视神经炎（optic neuritis，ON）和脊髓炎，二者可先后或同时出现，相当一部分患者首发症状并不是ON，可以脊髓炎、极后区综合征等起病。

特殊的临床表现对于NMOSD的鉴别诊断有帮助。如瘙痒是NMOSD容易被忽视的症候，He等报道59例LETM中38例在病程中出现瘙痒，16例患者18次NMOSD发作以瘙痒为首发症状，且瘙痒部位对脊髓受累节段有明显提示作用。作者总结的46例脊髓肿瘤病例以麻木、疼痛、肢体力弱为主要表现，仅有1例有蚁行感，均无瘙痒症候，而NMOSD患者经常可见因瘙痒而使皮肤搔抓留痕，说明可以据此症候进行脊髓肿瘤与NMOSD的初步鉴别诊断。因此，应注意寻问NMOSD患者有无瘙痒症候。另外，临床上要重视对NMOSD患者轻微尿便障碍的问诊，如排尿等待、延时、费力、与之前排尿排便习惯有不同，提示可能脊髓受累。NMOSD可以极后区综合征起病，表现为顽固性呃逆、呕吐等，这些患者容易误诊，常首诊消化科。郭起峰等报道14例以极后区综合征首发的NMOSD中有7例早期误诊为胃食管反流病。因此，消化科或内科大夫对伴有头晕的顽固性呃逆、呕吐的中青年患者应想到NMOSD的鉴别诊断，及早地进行头颅MRI扫描观察脑干有无病损。

NMOSD在语言处理速度、延迟记忆等认知领域存在功能障碍，但损伤程度较MS轻，这可能与二者脑萎缩程度不同有关：如NMO表现为明显颈髓萎缩伴轻度中脑萎缩，而MS脑灰质萎缩更明显。即使在NMOSD颅内无病灶的白质区域，利用弥散张量成像研究方法，各向异性分数、平均扩散系数等参数与健康对照组相比有明显差异，提示有潜在白质损害，也解释了有些临床上无明显颅内病灶的NMOSD也会出现认知障碍。

利用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）技术发现NMOSD可有视网膜微观结构损伤，如视网膜神经纤维层厚度（peripapillary retinal nerve fibre layer thickness，pRNFLT）变薄，这一损伤比MS更严重，且在鼻侧象限视网膜pRNFL的损伤更为突出。随着对神经眼科这一领域的进一步深入研究，发现NMOSD除视网膜神经纤维层以外的其他结构如内网状层、神经节细胞层也会出现损伤。MOG相关ON和AQP4相关ON均以双侧视神经受累多见，二者视神经受累有不同的特点：MOG相关ON视乳头水肿、球后视神经受累更为多见，AQP4相关ON视功能障碍更为严重、颅内段视神经受累更常见。

二、把握NMOSD的影像特征

影像上NMOSD颅内病灶多分布在AQP4受体高表达区域，如间脑、三脑室周、脑桥被盖、胼胝体、极后区等。但少数患者影像可以不典型，如脑内呈大片肿瘤样占位或多发片状病灶，影像上类似瘤样炎性脱髓鞘病变或急性播散性脑脊髓炎，需检测AQP4-IgG以协助诊断。NMOSD脊髓受累的影像学特点以横轴位脊髓中央病灶居多，而MS多为偏心病灶且受累绝大多数少于2个椎体节段。脊髓病灶要注意把轴位及矢状位影像结合判断，如图1所示作者单位1例患者，矢状位C2-C7节段有长T2信号，超过3个椎体节段，似乎符合NMOSD，但轴位上仅在C2-C3髓内有明确长T2信号，提示矢状位C4以下异常信号为伪影（脑脊液波动），该病例脑脊液寡克隆区带阳性、AQP4-IgG阴性，确诊为MS。黄鑫等总结22例表现为超长节段（≥10个椎体节段）脊髓炎的NMOSD，可见NMOSD多表现为长节段脊髓受累。MS颅内病灶多为脑室旁垂直分布的卵圆形病灶，一般不出现在AQP4受体高表达区域，病灶可以在胼胝体周围，而NMO病灶可以胼胝体上。此外，MOG相关的NMOSD与AQP4相关的NMOSD影像也有不同。

三、规范NMOSD的药物治疗

NMOSD急性期治疗方法主要包括糖皮质激素治疗、血浆置换、免疫球蛋白等方法。糖皮质激素治疗的原则是大剂量冲击、缓慢阶梯递减、小剂量长期维持。2010年欧洲神经病学联盟（EFNS）建议应用甲泼尼龙1000mg/d，3-5d后改口服后逐渐减量。2015年中国NMOSD诊治指南建议给出的糖皮质激素减量方案更加具体可操作，但总的用药原则与EFNS一致。在临床实践中，需注意有的患者依从性差，可能会擅自突然停药、不按规范减量，增加复发风险。因此，需充分告知治疗方案并建议定期复诊以便指导和监督。临床医生应熟知糖皮质激素的不良反应，如大剂量糖皮质激素静滴甚至口服减量期间（>20mg/d）过量活动或可能致股骨头坏死。血糖异常不是糖皮质激素使用的绝对禁忌证，如在糖皮质激素应用期间血糖偏高，可以应用二甲双胍或应用胰岛素进行干预。

NMOSD序贯治疗使用免疫抑制剂，一线药物如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等，二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌等，但免疫抑制剂对少数患者有骨髓抑制、心脏毒性等不良反应，有的患者可能出现不耐受表现。作者单位所见硫唑嘌呤的造血系统影响及肝功损伤较环磷酰胺容易发生且显著。黄巧等对吗替麦考酚酯治疗NMOSD进行了多中心、前瞻性研究，进行用药前后年复发率对比，发现吗替麦考酚酯可显著减少NMOSD复发，是国内关于NMOSD免疫抑制治疗较大样本的研究。正在研发的新型的免疫抑制剂中，妥珠单抗是一种拮抗白细胞介素6受体的单克隆抗体，依库丽单抗可以中和补体C5、阻止补体激联反应等抑制免疫炎性反应，前期小样本临床研究均表现出可以减少NMOSD年复发率，目前两种药物均在III期临床试验中。Aquaporumab能够抑制NMO动物模型的脑内病灶发展，其机制为通过结合AQP4受体抑制补体级联反应，有望成为新型的NMOSD治疗用药。

与MS类似，NMOSD也易复发。黄鑫等研究表明血AQP4-IgG阳性与NMOSD复发相关（OR=14.556）有关，NMOSD常常与其他自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮等伴发，该研究也发现NMOSD复发与抗SS-A抗体、抗Ro-52抗体、狼疮抗凝物等自身免疫抗体阳性有关。此外，应注意AQP4-IgG阴性的NMOSD应当进行MOG抗体、GFAP抗体的检测，以除外MOG抗体相关的NMOSD，以及GFAP抗体阳性的星形胶质细胞病，而关于AQP1-IgG的检测目前研究较少，需进一步大样本量的研究。

总之，NMOSD临床上要关注瘙痒、呃逆、认知功能障碍、嗜睡等症侯，影像上要与MS、MOG和GFAP抗体相关的脱髓鞘病进行鉴别，对于AQP4-IgG阴性的NMOSD也需与其他系统性自身免疫疾病继发的脊髓损伤相鉴别，把握好糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗原则，合理减药，序贯治疗，减少复发。

中华医学杂志  2018年6月第98卷第21期

作者：戚晓昆  王志伟（海军总医院神经内科）