长脊髓病变（longitudinally extensive spinal cord lesions，LESCLs）指脊髓矢状位MRI病变超过3个椎体节段的脊髓病变，常见于特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs）。IIDDs主要包括视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute demyelinating encephalmyelitis，ADEM）、长节段横贯性脊髓炎（long extensive transverse myelitis，LETM）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等。本文中后述内容中LESCLs均特指所有累及脊髓超过3个椎体节段的IIDDs。LESCLs是NMOSD的六大核心症状之一，2004年Lennon等在视神经脊髓炎患者血清中发现了NMO‐IgG[即水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体，该抗体是区分NMOSD与MS的主要血清学依据，并于2015年作为分类依据被纳入NMOSD的诊断标准]，此后NMOSD、AQP4抗体、LESCLs的影像学表现成为LESCLs相关研究的重点。2011年Mader等在NMOSD及其高危综合征中发现血清AQP4抗体阴性的部分患者可出现MOG抗体阳性，使MOG抗体逐步成为新的研究热点；2013年Tzartos等在NMOSD、MS及未归类LESCLs患者血清中使用放射免疫沉淀法（radio‐immunoprecipitation assay，RIPA）检出水通道蛋白AQP1（aquaporin‐1）抗体，但其检验方法、阳性率及临床意义尚有争议。本文就现己发现的LESCLs的相关抗体以及常见疾病的MRI特点进行综述，以期提高对本类疾病的认识。

LESCLs发病前多有感染或疫苗接种病史，高度提示LESCLs的发病与自身免疫相关。目前文献报道参与LESCLs发病的血清抗体主要包括AQP4抗体、AQP1抗体、MOG抗体等，不同抗体在不同疾病中分布各异。目前关于血清AQP4抗体阳性的LESCLs的研究结论已较为明确。由于血清AQP4抗体阴性的LESCLs与阳性患者具有明显不同的性别分布比例、临床影像表现及预后，且部分阴性患者血清中可检测到AQP1抗体或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体，提示可能有AQP4抗体以外的免疫机制参与其发病。

1.1 相关抗体

1.1.1 AQP4抗体：AQP4最初于1994年由Hasegawa在鼠肺中发现，AQP4单体有M1、M23两种亚型，通常聚集成异四聚体，再形成主要以M23为核心、M1位于周边的正交的颗粒阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）。AQP4广泛分布于肾（集合管）、胃（壁细胞）、呼吸道、腺体、骨骼肌等处的上皮细胞，最强表达于中枢神经系统，是脑、脊髓、视神经中最丰富的水通道蛋白，主要表达于软膜下的胶质界膜（glial‐limiting membrane）、血-脑屏障处星形细胞足突，也表达于室管膜细胞基底侧细胞膜、室管膜下星形细胞足突；在海马及缺乏血-脑屏障的室周器官（circum‐ventricular organs，CVOs）（如极后区）的星形细胞膜上，AQP4呈非极性分布（即足突与非足突部分分布无差别）。

AQP4抗体属于IgG型抗体，以IgG1类为主。抗体依赖的AQP4丢失为NMOSD的典型特征。AQP4抗体主要存在于循环系统，可经血-脑屏障薄弱处进入中枢神经系统，或由分泌AQP4抗体的浆细胞在血-脑屏障破坏时进入中枢神经系统产生，进入中枢神经系统的AQP4抗体与星形细胞足突表面的AQP4胞外段三维构象表位选择性结合，激活补体、形成膜攻击复合物，进而损伤星形细胞、释放神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），在AQP4作用下更多星形细胞迁移至损伤部位，在抗体补体作用下启动正反馈效应，AQP4特异性效应T细胞进一步引发炎性反应，引起中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等的聚集，从而导致髓鞘脱失和轴索变性，胶质细胞增生形成脱髓鞘斑块。早期移除AQP4抗体可使新合成的AQP4重新分布于细胞膜表面，阻断AQP4抗体与抗原在中枢神经系统的结合或保持血-脑屏障的完整性可能减少NMOSD发作造成的星形细胞的损伤以及永久的残疾，由此可见血清AQP4抗体在NMOSD的LESCLs形成中发挥重要的起始作用。

1.1.2 AQP1抗体：AQP1（最初称为CHIP28，单体大小为28000），作为第一个被认识的水通道蛋白，于1991年由Preston等在红细胞及肾小管上皮细胞膜上发现。AQP1抗体为哑铃型同源四聚体，广泛表达于全身血管内皮表面，主要与肾脏和肺部疾病有关，脑内血管仅见于CVOs血管内皮表面，也作为水通道和环鸟甘酸（cGMP）-门控离子通道表达于脉络丛上皮脑脊液一侧的细胞膜上，参与脑脊液分泌，在脊髓主要表达于无髓纤维的背根神经节及其投射的脊髓后角，与疼痛调节有关。

Tzartos等发现，血清AQP1抗体也属于IgG1类抗体，由于健康对照及非脱髓鞘疾病对照组AQP1抗体检测阴性，推断其主要见于中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病，并提出可作为IIDDs的新的潜在生物标记物。但Sanchez Gomar等2016年使用ELISA及CBA法进行检测AQP1抗体，在复发性视神经炎（recurrent optic neuritis，rON）、MS、未归类LESCLs可检测出较高滴度，非脱髓鞘疾病中未检测出有效浓度，和Tzartos等的结果一致，而8例NMOSD也均未检测出有效滴度，推测可能与样本例数太少有关。在有脊髓病变的IIDDs中，AQP1抗体特异性与AQP1胞外a、c、e段结合（与a结合更多见），使AQP1表达减少或内化，在AQP1特异性T效应细胞的作用下，淋巴细胞浸润并出现类似血清AQP4抗体阳性患者的病理改变；无脊髓受累的MS患者的AQP1抗体则均为与AQP1胞内b段结合。

1.1.3 MOG抗体：MOG是位于少突胶质细胞及髓鞘表面的糖蛋白，是与少突胶质细胞成熟相关的重要表面标记物，约占髓鞘比例0.05％，主要功能是维持髓鞘的完整性。使用CBA法检测血清全段MOG抗体时发现，阳性患者占所有LESCLs的7.4％、占血清AQP4抗体阴性LESCLs的23.2％，而罕见于血清AQP4抗体阳性患者。血清MOG抗体属于IgG1类抗体，与少突胶质细胞表面的MOG特异性结合，并释放髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）；可激活补体依赖的细胞毒作用，在相应Th细胞作用下启动炎性反应并引起淋巴细胞聚集，从而导致脱髓鞘。血清MOG抗体阳性的患者脑脊液中GFAP无明显升高，提示无星形胶质细胞损害。该研究还表明，血清MOG和AQP4抗体同时阳性罕见，提示MOG抗体的出现可能是LESCLs的另一种原发致病机制。

1.1.4 其他相关抗体：内向整流型钾离子通道（inwardly rectifying potassium channel protein，Kir）4.1可见于视网膜、肾脏、胃壁细胞膜表面，1986年Newman等发现Kir4.1也表达于中枢神经系统少突胶质细胞和星形胶质细胞终足，通过对钾离子的门控作用与AQP4协同维持渗透压的稳定。2012年Srivastava等首次使用ELISA法在397例MS患者中对Kir4.1抗体进行血清学检测，发现约有一半患者抗体滴度高于对照组，但不能除外糖皮质激素治疗引起胃壁细胞损伤带来的假阳性，而Nerrant等对268例MS使用同样方法检测时，阳性率仅有7.5％，与健康对照和其他神经病变差异无统计学意义，Brill等发现MS和NMOSD均有接近1/4的阳性率，且在MS复发时的Kir4.1抗体滴度升高更显著，由此提出该抗体并不能区分脱髓鞘疾病的具体种类，但可在一定程度上预测MS的复发。该抗体的致病性尚有待进一步进行临床研究及生物学实验证实。

此外，多种病毒如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒的抗体也可能会与髓鞘自身抗原如MBP、蛋白脂质蛋白（proteolipid protein，PLP）产生交叉反应引起脊髓脱髓鞘改变。髓磷脂抗原特异性T细胞（主要是Th1细胞）介导的迟发超敏反应及小胶质细胞的活化也可能与ADEM、MS的发病有关。

1.2 抗体相关的LESCLs临床表现  LESCLs是NMOSD的特征性临床表现，目前相关研究主要围绕血清AQP4抗体进行。血清AQP4抗体阳性LESCLs主要见于NMOSD，血清AQP4抗体阴性LESCLs可见于部分NMOSD、LETM、ADEM，偶见于MS。与血清AQP4抗体阳性的LESCLs相比，血清AQP4抗体阴性的LESCLs无明显女性优势，甚至以男性多见，且少见抗核抗体等其他自身抗体阳性。初发表现为LESCLs的患者中约有一半持续血清AQP4抗体阴性，部分LESCLs血清中可检测到MOG抗体或AQP1抗体，也有部分LESCLs始终血清AQP4及MOG抗体均阴性。

1.2.1 血清AQP4抗体阳性的LESCLs：这类患者符合2015年NEUROLOGY中血清AQP4抗体阳性NMOSD的诊断标准。初发LESCLs的血清AQP4抗体阳性率约15-51％，复发型LESCLs阳性率更高，约为41.2-89％，阳性率不一致可能与样本量大小及种族不同有关。血清AQP4抗体阳性的LESCLs更常见于女性，男:女约为1:4-17，患者中约36％可伴抗核抗体、抗-dsDNA或抗-SSA/SSB阳性。与血清AQP4抗体阴性患者相比，脊髓病灶负荷更多，临床症状更重，表现为运动受累更多、纯感觉受累较少、需要导尿或呼吸机辅助通气的比例更多。但也有两项分别纳入17例和20例LESCLs的小样本研究表明，血AQP4抗体阳性与阴性的LES‐CLs在残疾程度和长期预后方面并无明显差别。Hoftberger等的研究发现，初发血清AQP4抗体阳性的LESCLs患者随访1年后，44％出现脊髓复发，部分可伴有痛性痉挛，11％出现视神经炎，仅有20％脊髓病灶可消散或变短。Jarius等的研究发现，血清AQP4抗体滴度和脊髓病灶负荷、EDSS、疾病活动相关，有效的治疗常伴随抗体滴度的下降，缓解期的滴度处于稳定状态。

初发血清AQP4抗体阳性的LESCLs患者脑脊液的AQP4抗体水平可能有提示疾病活动程度、监测治疗的意义，其与血清AQP4抗体的比值在发作期升高，提示血-脑屏障的破坏；且脑脊液的AQP4抗体滴度水平与反映中枢系统炎性反应的指标如脑脊液细胞数、炎性细胞因子（如IL-6可调节浆细胞产生抗体）、GFAP等水平密切相关。

1.2.2 血清MOG抗体阳性的LESCLs：血清MOG抗体阳性患者中72.4％可出现LESCLs，主要见于儿童ADEM、血清AQP4抗体阴性的部分NMOSD，可能与获得性中枢系统脱髓鞘谱系疾病相关，约占血清AQP4抗体阴性LESCLs的7.5-23.2％。与血清MOG抗体阴性的LESCLs相比，两者的脊髓复发率及合并自身免疫病的比例无明显差别，但血清MOG抗体阳性患者发病年龄更早（32.5岁vs.44.0岁，P=0.007），更常见视神经炎复发及向NMOSD的转化，且预后相对较好（平均EDSS 2.0vs.3.0，P=0.027），脑脊液更常见淋巴细胞增多（94％vs.45％，P=0.003）。血清MOG抗体滴度和成人NMOSD、急性横贯性脊髓炎相关的LESCLs预后无关，而在MS和ADEM、临床孤立综合征的LESCLs中，血清MOG抗体滴度持续升高常预示病程的持续进展。

1.2.3 血清AQP1抗体阳性的LESCLs：血清AQP1抗体可见于约74.5％血清AQP4抗体阳性患者，也可见于63.6％的血清AQP4抗体阴性的NMOSD以及少数MS（28.4％）和NMOSD高风险综合征（78.6％的复发性视神经炎、43.8％的未归类LESCLs）。与血清AQP4抗体阳性的经典NMOSD相比，血清AQP4抗体阴性、AQP1抗体阳性的NMOSD患者较少累及视神经，较少合并自身免疫疾病，可能属于血清AQP4抗体阴性的NMOSD的一个常见类型。

1.2.4 特发性孤立型血清AQP4抗体阴性的LESCLs：约38.9％的LESCLs孤立累及脊髓，血清AQP4及MOG抗体持续阴性，Hyun等将其称为特发性孤立型血清AQP4抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎（idiopathic aquaporin-4 antibody negative longitudinally extensive transverse myelitis）。此表现多见于男性，发病年龄晚于血清AQP4抗体阳性的LESCLs[43.1±9.8]岁vs.（37.4±10.1）岁，P=0.006〕，病情相对较轻，以感觉受累为主，复发频率较低，非器官特异性自身抗体常为阴性，预后介于血清AQP4抗体阳性和MOG抗体阳性的LESCLs之间。Iorio等报道称此表现可见于复发性脊髓炎或AQP4抗体阴性的NMOSD。

血清AQP4抗体在NMOSD的诊断中居于主导地位，但是对于AQP4抗体阴性的LESCLs的鉴别，由于血清MOG抗体、AQP1抗体的诊断价值尚未得到公认，仍主要依据临床病程和影像资料，因此LESCLs相关疾病的MRI特征对于临床诊断具有重要意义。

2.1 NMOSD  血清AQP4抗体阳性的长节段脊髓受累多从血‐脑屏障薄弱的四脑室底开始，经10d左右发展成上颈段横贯性脊髓炎，自颈髓延伸至脑干呈线样征；矢状位呈长T1长T2信号，轴位可见以颈胸髓中央灰质（AQP4表达丰富区）受累为主的横贯性脊髓病变及亮点征（bright spotty lesions，BSLs），受累面积多超过脊髓横截面积的1/2；常有持续数周或数月的斑片状不均匀强化；急性期可见脊髓肿胀，慢性期可见脊髓萎缩、形成空洞，多可随治疗得到显著改善，部分甚至可以完全恢复，严重的炎性反应则可导致不可逆的脊髓萎缩，预示对血浆交换反应不良。血清AQP4抗体阳性、MOG抗体阳性与抗体均阴性的NMOSD相比，脊髓受累长度无明显差别；但血清MOG抗体阴性与阳性的分布不同，血清MOG抗体阴性者以颈胸段为主，血清MOG抗体阳性者以胸腰段为主，脊髓圆锥受累更常见，且MOG抗体阳性的NMOSD缓解期随访可见长T2信号完全消散且不遗留脊髓萎缩，与患者预后较好相一致。

2.2 特发性孤立型血清AQP4抗体阴性型LESCLs  与AQP4抗体阳性的LESCLs比较，特发性孤立型血清AQP4抗体阴性的LESCLs脊髓MRI较少见长T1信号（62.5％vs.90.9％，P=0.004），矢状位上受累节段更短[（4.0±1.6）椎体节段vs畅（7.4±4.5）椎体节段，P＜0.001]、延髓受累少见，脑白质受累更少见（8.1％vs.56.4％，P＜0.001），该型预后较好。

2.3 MS  原发进展型MS脊髓病变较脑内病变广泛，继发进展型MS的脊髓异常信号更广泛、弥散，并且通常与脊髓萎缩相关。15％的儿童MS患者可在复发时出现LESCLs。日本的一项大样本研究发现，经典型MS约有17％出现LESCLs，其他国家MS长脊髓病变的报道较少，中国矫毓娟等报道的3例MS的LESCLs中2例为不同时相病灶接续形成，提示MS的长脊髓病变较为少见。

MS的LESCLs矢状位多呈串珠样表现，轴位MRI可见偏心病灶，多累及侧后索，也可见横贯性病灶；脊髓病灶数目越多提示复发越频繁、预后越差；少见脊髓萎缩，如出现提示预后不良。与NMOSD相比，MS的脊髓MRI少见“亮点征”，脊髓病灶导致的残疾程度轻、预后相对较好，较常见脑部尤其是灰质的萎缩，磁共振波谱成像（MRS）和弥散张量成像（DTI）少见脊髓星形细胞损伤，可用于二者的鉴别。

2.4 ADEM 约有1/3的ADEM可累及脊髓，且多表现为LESCLs、甚至为全段脊髓受累；该类患者延髓受累少见，MRI可见脊髓肿胀、大片的T2及液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号、弥散加权成像（DWI）弥散受限，以胸段脊髓受累为主，其中约30％可见强化，缓解期随访大部分病灶可完全或部分消散。患者常同时伴随头部MRI改变，且至少1/4可表现为复发型ADEM，需与MS相鉴别。与MS相比，ADEM脑部病灶多累及皮质下及深部白质、皮层灰白质交界处，也可累及丘脑、基底节等深部灰质，脑室周围白质受累少见，无垂直于侧脑室的Dawson手指征（Dawson's finger sign）；白质受累多表现为双侧弥漫、多发不对称、斑片状长T1长T2及FLAIR高信号，边缘欠清，多伴脑水肿，可有不同程度的强化，常需动态随访MRI演变。

综上所述，长脊髓脱髓鞘病变多见于NMOSD患者，也可见于ADEM、未归类的长脊髓IIDDs及少数MS患者，除血清AQP4抗体外，尚无公认的血清学诊断标记物。目前已发现的血清AQP4、MOG抗体阳性的LESCLs具有明显不同的临床影像表现，可能与其相应的病理生理过程有关；仍有少数LESCLs患者持续血清AQP4及MOG抗体阴性，有待进一步提高检查手段的灵敏度，以增强检验的敏感性和特异性，并需进一步探索是否有其他免疫机制的参与，从而将LESCLs进行进一步归类以针对不同的发病机制采取相应的治疗。

中国神经免疫学和神经病学杂志  2017年3月第24卷第2期

作者：张程祎 刘峥 董会卿（北京市宣武医院神经内科）