近年来有关髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体的特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs）的研究增多，该抗体介导的炎性脱髓鞘疾病可能成为一类IIDDs的新类型，有学者称之为MOG抗体介导的IIDDs（简称为“MOG抗体病”）。此类疾病临床表现与其他类型IIDDs有一定的重叠，这些表现在AQP4抗体阴性视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM ） 、复发性视神经炎（relapsing inflammatory optic neuritis，RION） 、双侧视神经炎（bilateral inflammatory optic neuritis，BION）和急性横贯性脊髓炎（acute transverse myelitis，TM）等疾病中更常见。本文就MOG抗体病的流行病学、临床表现、实验室检查、诊断、治疗及预后等方面进行探讨。

1.1 MOG抗原  人类的MOG抗原是一种单跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，全长由218个氨基酸构成。MOG抗原仅表达于中枢神经系统少突胶质细胞质膜上，位于髓鞘最表面，在髓鞘构成中所占比例不足0.05％。MOG抗原参与髓鞘黏附，维持髓鞘完整性；在补体经典激活途径中具有免疫调节作用；并可作为病原体潜在的结合位点引起中枢神经系统感染。

1.2 MOG抗体的检测  MOG抗体可分为非致病性抗体及致病性抗体两大类，非致病性抗体主要包括识别线型MOG抗原表位的抗体，致病性抗体识别具有空间立体结构的折叠型糖蛋白。应用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）或蛋白印迹法均可检测出两种抗体。识别线型MOG抗原的抗体在健康人和患者血清中均可被检出，故认为其不具有致病性。细胞转染技术（cell-basedassay，CBA）常用于检测致病性MOG抗体，此方法使用编码人全长MOG抗原的RNA转染细胞，可在细胞表面表达出具有正确立体构型和糖基化的MOG，仅结合致病性抗体。还有报道应用四聚体放射免疫法（tetramer radioimmunoassay）检测致病性MOG抗体，此方法抗原‐抗体亲合力更高，可以特异性识别折叠型MOG，其敏感性更高。

1.3 MOG‐IgG的致病机制  目前关于MOG抗体病的确切致病机制仍不清楚，大部分研究认为，识别MOG抗原的特异性B细胞可能存在于外周血，但由于骨髓中缺乏MOG抗原表达，使MOG特异性未成熟B细胞处于无反应状态，同时由于缺乏相应的辅助T细胞（Th细胞）辅助作用，识别MOG特异性B细胞不能活化，而仅在外周血中增殖。当嗜神经病毒感染机体时，血-脑屏障被破坏，MOG抗原漏入外周，激活CD4+T细胞，对MOG特异性B细胞募集和激活增加，产生大量MOG-IgG；同时促炎T细胞进入中枢，募集MOG特异性B细胞流入中枢，产生相应抗体。在一些体外实验中已证实MOG-IgG可以通过补体和抗体途径介导细胞杀伤作用。而CD4+T细胞在一些细胞因子诱导下分化为Th1、Th17、Th9细胞，分泌TFN-γ、白细胞介素（IL）-12、IL-23、IL-17A等因子，通过趋化因子吸引不同种类免疫细胞，如髓样细胞、巨噬细胞等，诱发炎性级联反应，介导中枢髓鞘脱失。还有研究者在表达识别MOG的特异性T细胞受体的转基因老鼠中可以观察到自发的视神经炎，支持T细胞在MOG抗体病中起重要作用。

2.1 流行病学  在欧美国家报道中MOG抗体病多见于白种人，少见于非洲加勒比人，女性多见，男∶女约1∶2.8。发病年龄从4-60岁不等，中位年龄在31岁。在亚洲人群中，目前尚缺乏该病流行病学的报道，针对该抗体的检测及调查的相关信息也尚待进一步完善。

2.2 成人MOG抗体病

2.2.1 临床表现：该病最常见的损害部位是视神经，临床表现为视神经炎（optic neuritis，ON），常表现为中心视力下降，伴球后疼痛或眼球运动时疼痛。超过80％的ON患者视力低于0.5，超过半数患者至少有过1次视力下降至不足0.1。双侧同时受累可见于超过半数的ON患者。其他表现有视野缺损、色觉异常、视乳头水肿或周边视力下降。眼底镜检见视乳头水肿，表明炎性反应易累及视神经前段。在反复复发患者中，首次发作时视乳头明显水肿，而复发时水肿轻微甚至可见视盘萎缩。由于MOG‐IgG介导的ON有复发倾向，故视盘萎缩较常见。

大多数患者病程反复发作，随访时间延长，复发率可达92％，复发时间1-492个月不等，中位复发时间为5个月，男女之间复发率没有明显差异。MOG抗体病患者复发时，原位复发者较多见，即复发症状与首发症状相同；同时亚临床病灶损害多见，单侧ON的患者另一侧视神经常表现为亚临床损害，因此MOG抗体阳性患者病程早期即可发展为双侧视神经受累。视神经和脊髓均受累的患者复发频率高于孤立性ON患者。

脊髓损害的发生率约56％，括约肌功能受损最常见，出现排便困难或尿便潴留。半数患者表现为截瘫，其次为四肢瘫，20％的患者遗留严重的瘫痪后遗症。感觉症状也较常见，表现为疼痛、感觉减退及低头时沿脊柱向腰骶部放射的过电感（Lhermitte's征阳性），超过半数患者仅表现为感觉异常。

脑干受累见于30％的患者，可以表现为顽固性呃逆或呕吐、眼震、核间性眼肌麻痹、共济失调，严重时出现呼吸功能衰竭；也可累及颅神经，表现为动眼神经麻痹或复视、周围性面瘫、听力下降、眩晕、构音困难、吞咽困难。病变累及幕上大脑半球时，患者可表现为头痛、疲乏、精神运动迟缓、定向力障碍、意识水平下降或嗜睡、偏身感觉减退、假性脑脊膜炎或畏光；小脑受累时表现为共济失调；也有患者仅在MRI影像上发现亚临床病灶而无临床表现。

MOG-IgG阳性患者约44％同时或相继表现为ON及脊髓炎，44％患者仅表现为ON而无脊髓炎发作，仅12％表现为TM而无ON发作。与AQP4抗体阳性患者相比，MOG抗体阳性患者较少合并系统性自身免疫病。

MOG抗体病可见于育龄妇女的围产期，大部分在妊娠期发生，与AQP4抗体介导的NMOSD（妊娠期和产后期均可发生）及MS（多在产后期发病）有所不同。

2.2.2 实验室检查：常见检查包括MRI、脑脊液检查、诱发电位及光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）等。

（1）MRI表现：视神经受累的MRI表现为眶内视神经增粗肿胀，T2WI上见病灶处高信号，钆增强可见沿视神经纵向延伸的强化，病灶可超过视神经全长一半，常双侧受累，并可累及视交叉，过去认为上述表现属于AQP4抗体阳性NMOSD特征性表现，目前也见于MOG‐IgG阳性患者。与AQP4抗体阳性患者不同的是，视神经鞘及周围脂肪组织强化在MOG‐IgG阳性患者中常见，而视神经中轴强化少见。部分患者受累视神经、视交叉萎缩，个别病例病灶累及视束及枕叶脑白质。

患者中约65.9％MRI可见脊髓损害，其中超过70％TM患者病灶显示病灶超过3个椎体节段，称之为长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30％的TM患者MRI显示病灶小于3个节段，即非长节段横惯性脊髓炎（non‐longitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不连续的NETM病灶可能特征性的存在于MOG‐IgG阳性患者中，这有助于与AQP4抗体阳性NMOSD进行鉴别。病灶既可位于脊髓中心，也可位于外周。约70％患者表现为病灶处脊髓肿胀和强化，暂无病灶处坏死的报道。颈段和胸段病灶最多见，但也可累及脊髓下段，脊髓圆锥受累是该病的特征性表现之一。临床上亦可有少数患者表现出脊髓炎的临床症状，但MRI影像检查上无相应病灶，反之也有患者有MRI影像病灶而无相应临床表现。

50％的患者头颅MRI可见T2WI上高信号的脱髓鞘病灶，成斑片状弥漫分布，边缘不清，部分病灶有中心强化。大脑半球处病灶可表现为大片状，类似ADEM样改变；胼胝体病灶常见，可见斑片状病灶沿胼胝体长轴多灶性分布，边界不清，病灶之间相互融合，可超过胼胝体全长一半；也可见于侧脑室周围，额叶、顶叶、颞叶、枕叶深部白质及放射冠，皮层下U形纤维及灰白质交界处和丘脑、基底核等深部核团。幕下病灶可累及大脑脚、桥脑（包括桥脑被盖）、延髓（包括延髓极后区）、小脑半球及小脑脚。病灶累及四脑室周围，可特征性累及双侧小脑中脚。

（2）脑脊液检查：脑脊液中白细胞可不同程度升高，6-306个/uL不等，中位数为33个/uL，约70％的患者脑脊液白细胞计数不超过100个/uL。脑脊液蛋白偶有升高，糖和氯化物正常。MOG抗体阳性，MOG‐IgG的滴度与疾病严重程度相关，同时出现脊髓炎和视神经炎的患者MOG抗体滴度最高，仅表现为孤立性视神经炎的患者滴度最低，经治疗后病情缓解，抗体滴度亦下降。脑脊液与血清中白蛋白的商值（脑脊液白蛋白/血清白蛋白，即QAlb）的升高可以反映血脑屏障结构上的破坏或脑脊液的减少。在约32.4％的患者中可以观察到QAlb的升高，其临床表现多为脊髓炎、脑或脑干受累，而ON少见。

（3）诱发电位：ON患者视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）异常，大多数患者表现为P100潜伏期延长，视神经受损严重时VEP消失而不能引出，也有部分患者可以观察到P100潜伏期延长而无ON临床表现，提示存在亚临床视神经损伤，但少见波幅降低。TM患者体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SSEP）同样表现为潜伏期延长，但波幅降低或消失较常见。同时SSEP也可帮助寻找无临床症状且MRI正常的亚临床脊髓病灶。

（4）OCT：此检查方法可显示视乳头周围视网膜神经纤维层（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）在所有象限均变薄，并可在内颗粒层见视网膜微囊肿（microcystic macular edema，MME）。与MS及NMOSD相比较，MOG‐IgG阳性视神经炎患者视网膜变薄程度最重，亚临床损害时视网膜纤维层同样最重，但类似MS‐ON仅在颞侧pRNFL变薄。

2.2.3 诊断及鉴别诊断：目前国内外还无公认的MOG抗体病的诊断标准。在临床诊疗过程中，遇到疑似IIDDs的患者，并出现以下情况时应考虑MOG抗体病的诊断：（1）在IIDDs患者中反复发生ON的患者、AQP4抗体阴性的NMOSD患者、OB（-）的疑似MS患者。（2）经CBA法检测MOG‐IgG阳性的IIDDs。（3）排除其他原因所致的炎性脱髓鞘疾病。

MOG抗体病需与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别，鉴别特征见于表1。

2.3 儿童MOG抗体病  在儿童患者中，MOG抗体阳性主要临床表型为ADEM和RION，尤其与ADEM缓解后出现RION相关；个别表型类似MS和NMOSD。MOG-IgG阳性的患儿临床表现为双峰分布，在4-8岁患儿中主要表现为脑病，可表现为意识水平下降或精神行为异常，而在13-18岁患儿更多见ON，个别患儿表现为癫痫。ADEM患儿脑MRI可见双侧大脑半球多灶性受累，病灶直径可超过2cm，边界不清，边界清晰的小病灶少见。大多数为弥散的钆增强，少见边缘强化，皮层灰质、小脑幕上白质、丘脑及基底核、脑干、小脑均可受累。脊髓损伤多为长节段横贯性脊髓炎。脑脊液检测显示不同程度白细胞升高，少部分患儿脑脊液寡克隆区带阳性。MOG‐IgG滴度水平可随时间下降，与病情缓解相关，如MOG抗体持续存在或滴度升高提示脱髓鞘事件更易反复发作。

2.4 治疗及预后  MOG抗体病的治疗与其他IIDDs大体相似。急性期治疗可以使用大剂量甲泼尼龙冲击、大剂量丙种球蛋白、血浆置换或免疫吸附等疗法。临床常用大剂量甲泼尼龙冲击[15-20mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]，或使用大剂量丙种球蛋白[400mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]。应用甲泼尼龙冲击治疗的患者中50％可以完全缓解，44.3％部分缓解，仅约5.7％治疗无效。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗或大剂量丙种球蛋白治疗失败后，可以考虑使用血浆置换或免疫吸附疗法。大部分患者急性期治疗后预后较好。使用大剂量甲泼尼龙冲击时，应注意治疗相关不良反应。

缓解期治疗有利于减少疾病复发，减轻残疾程度。国外报道推荐使用口服甲氨喋呤[（10-15mg/（m2·周）]或硫唑嘌呤[（1-5mg/（kg·d）]。甲氨喋呤有利于延长缓解期，降低复发率，且毒副反应少，建议首选甲氨喋呤治疗。上述治疗仍不能控制复发时，可考虑应用利妥昔单抗、奥法木单抗（ofatumumab）治疗。那他珠单抗（natalizumab）、醋酸格拉默（glatiramer acetate，GLAT）在治疗MOG抗体病患者时无效，应用β干扰素时无效甚至还可能加重病情，因此不建议使用上述3种药物。

综上，MOG抗体病可能是IIDDs的新类型，此类疾病临床表现与其他类型的IIDDs有一定的重叠，大部分患者急性期治疗后预后较好，临床需注意与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别。

中国神经免疫学和神经病学杂志  2017年3月第24卷第2期

作者：董会卿（首都医科大学宣武医院神经内科）