睡眠障碍是一类与生理-心理因素、机体素质、环境条件、神经精神疾病、药物不良反应等因素有关的，通过影响脑内睡眠相关结构和功能而出现的睡眠质量异常、睡眠和觉醒节律性交替紊乱的疾病。越来越多的证据表明，神经元自身抗体与多种睡眠障碍有直接关系，已成为神经免疫学领域的研究热点。本文就神经元自身抗体与睡眠障碍的最新研究进展进行综述，旨在加强临床医生的认识和重视，以利疾病的早期诊断和及时治疗。

一、睡眠-觉醒的生理调节

正常睡眠机制依靠机体觉醒系统与睡眠系统的相互平衡，其中5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质主要调节脑干网状结构上行激动系统来维持大脑觉醒状态，下丘脑侧部与后部的黑色素浓集激素（melanin concentrating hormone，MCH）投射系统、下丘脑腹外侧视前区的γ-氨基丁酸（GABA）投射系统和下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的褪黑素投射系统调节睡眠状态。快速眼动期睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）主要与MCH神经元、下丘脑分泌素（hypocretin）神经元和褪黑素神经元功能有关，而非快速眼动期睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREMS）与GABA神经元功能相关。下丘脑分泌素神经元一方面能激活脑桥蓝斑的“REM睡眠-关”神经元（即在觉醒时兴奋、REM期静息的神经元），使肌肉张力升高；另一方面，神经元兴奋后将信号由下行纤维投射到脑桥抑制区，使REM期肌张力降低，同时影响多条神经通路对脊髓前角运动神经元的最终作用，调节四肢肌张力与肌电活动。相关结构损伤可引起发作性睡病、快速眼动期睡眠行为异常（REMS behavior disorder，RBD）等。SCN是重要的睡眠中枢，在睡眠活动中扮演“生物钟”，通过感受昼夜周期变化的光线刺激，调节褪黑素、下丘脑分泌素、GABA等释放来调节睡眠状态，维持24小时昼夜周期性节律。“觉醒-NREMS-REMS”构成一个连续的动态过程，彼此相互影响，任一环节异常可导致睡眠障碍。

二、与神经元自身抗体相关的睡眠障碍

2014年美国睡眠研究会推出的国际睡眠障碍分类第三版将睡眠障碍分为8大类，包括失眠、睡眠相关呼吸障碍（sleep-related breathing disorders，SRBD）、过度嗜睡、昼夜节律睡眠觉醒障碍（circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSD）、异态睡眠、睡眠相关运动障碍、RBD以及其它类型睡眠障碍。与神经元自身抗体相关的睡眠障碍主要包括失眠、SRBD、过度嗜睡、异态睡眠和喘鸣等。SRBD包括中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）和中枢性低通气。过度嗜睡的一种常见疾病是发作性睡病，它是以不可控制的病理性睡眠、猝倒发作、睡眠瘫痪和睡眠幻觉为主征的慢性睡眠障碍，可因下丘脑分泌素神经元损伤或边缘系统破坏而引起。I型发作性睡病伴猝倒和下丘脑分泌素水平降低，II型不伴猝倒且下丘脑分泌素水平多为正常。异态睡眠指进入睡眠、睡眠期间或从睡眠中觉醒时发生的不合时宜的躯体事件或经历，可发生在NREMS、REMS或觉醒向睡眠转换或睡眠向觉醒转换时。RBD为REMS期骨骼肌张力弛缓现象消失，伴反复发生的不愉快的梦境，及与之相关的攻击性动作、恐惧等行为，可伴有REM期紧张性和（或）时相性肌电活动增高，是一种特殊的异态睡眠。喘鸣为病理性呼吸音，是一种粗糙刺耳的声音，由于呼吸时气流通过狭窄的上呼吸道产生。

三、常见神经元自身抗体介导的睡眠障碍

1. 电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）抗体：VGKC复合物是一组跨细胞膜蛋白，由LGI1、CASPR2以及接触蛋白-2（Contactin-2）构成。目前认为VGKC相关抗体主要与Morvan综合征和脑炎等相关。

Morvan综合征是一种罕见的同时影响中枢和周围神经的疾病。患者可出现CASPR2和LGI1抗体表达阳性，其中CASPR2抗体更常见。本病主要见于男性，约50%的病例伴发肿瘤，以胸腺瘤、小细胞肺癌常见。早期出现周围神经系统兴奋症状，主要表现为肌肉抽搐和肌束震颤、神经性肌强直等。早中期突出的自主神经症状是多汗，中枢神经症状表现为睡眠障碍、伴随幻觉的波动性脑病等。其中睡眠障碍主要是失眠和RBD，也可发生伴随RBD出现的激动性失眠（agrypnia excitata）。后者是一组由严重而持久的失眠与运动、自主神经过度兴奋行为组成的综合征，常因丘脑和边缘环路系统破坏引起。多导睡眠图可显示总睡眠时间减少；REMS、慢波和N2期睡眠显著减少；睡眠纺锤波和K-复合波减少或消失。脑电图主要显示散乱的θ波活动。患者MRI显像正常。学者们怀疑本综合征的发生机制可能与下丘脑分泌素神经元投射结构损伤、丘脑边缘环路扰乱有关。

VGKC抗体相关脑炎以LGI1抗体所致多见。MRI上出现内侧颞区T2高信号。其睡眠障碍表现与Morvan综合征类似，发病可能与VGKC抗体特异性攻击下丘脑及脑干相关区域有关。近来，贺菲菲等报道了在首都医科大学宣武医院确诊的14例LGI1抗体脑炎，其中8例伴睡眠障碍，主要表现为失眠、睡眠倒错、睡眠增多、RBD等。

2. AQP4抗体：AQP4是一种星形胶质细胞足突上发现的水通道蛋白，参与中枢神经系统内环境水平衡的调节。其抗体结合星形胶质细胞表面的AQP4蛋白的细胞外结构域，激发免疫复合物介导的自身免疫反应；同时启动炎性免疫反应破坏组织细胞并产生缺血性损伤，常见于视神经脊髓炎谱系疾病。部分AQP4-IgG抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病可伴发作性睡病。

AQP4-IgG相关的发作性睡病常于10-20岁发病，无性别差异，在日本人群中多见。日间过度睡眠常作为首发症状，少数患者出现反复发作的嗜睡表现，猝倒少见。也有一些患者仅表现为下丘脑症状（如低温、自主神经失调和抗利尿激素分泌异常综合征），与经典的四大主征表现不同。患者常出现脑脊液下丘脑分泌素浓度降低，多次小睡潜伏期试验发现REM睡眠在睡眠开始时即出现（sleep-onset REM sleep periods，SOREMPs），即REM期代替NREM期成为睡眠始发环节。MRI扫描发现对称性下丘脑损伤，HLADQB1*0602或HLADR2基因阳性，提示免疫源性致病可能。

3. N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）：NMDAR是结合甘氨酸（NR1亚基）和谷氨酸（NR2亚基）的神经元表面蛋白。NMDAR特异性IgG抗体作用于NR1亚基的细胞外氨基末端区域，可引起NMDAR可逆性缺失，导致相关突触功能下降，脑内多巴胺和谷氨酸系统失衡。临床主要表现为NMDAR抗体脑炎。当失活的GABA能神经元导致兴奋性通路去抑制时，可导致失眠。其首发症状常为发热、头痛、精神异常、失眠和记忆力减退。典型症状包括面、口、舌部肌张力障碍、舞蹈样动作、手足徐动等，并有意识水平降低，可伴有癫痫发作。该病常见于儿童或青年人，好发于女性，可伴发卵巢或睾丸畸胎瘤、乳腺癌等。

NMDAR抗体脑炎相关的睡眠障碍突出表现为疾病晚期出现的中枢性低通气，可能与延髓网状结构呼吸中枢损伤有关，常需要呼吸机维持，且很难脱机，即使疾病恢复后仍需要3个月的夜间辅助呼吸。该病也可出现CSA；部分患者出现急性期严重失眠，安眠药对其无效，少数患者恢复后出现明显的白天嗜睡和夜间失眠模式的反转。脑电图可出现“δ刷”，但无特异性。目前NMDAR抗体与睡眠障碍的关系尚不明确，需进一步研究。

4. IgLON5抗体：IgLON5为神经细胞粘附分子，属于免疫球蛋白超家族一员。IgLON5抗体主要对抗细胞和突触表面的抗原成分，引起神经损伤。一般为慢性病程，可表现为构音障碍、吞咽困难等延髓症状，以及流涎、多汗、缓慢性心律失常和尿急等自主神经功能障碍，可出现共济失调步态、眼球运动异常、舞蹈样动作、痴呆等。

睡眠障碍可作为其首发或特征性表现，包括REMS期和NREMS期异态睡眠以及OSA、喘鸣等行为。多导睡眠图显示了不同于激动性失眠的特征性REMS和NREMS体系破坏，以及运动神经异常兴奋。主要表现为N2期简单的和复杂的发声运动，REMS插入N2期，表现为简单的肢体运动且肌紧张异常增加，但N3期睡眠正常，常伴随喘鸣。伴有OSA的患者容易误诊为单纯性OSA，但前者通过正压通气治疗往往效果不佳。该病患者脑部MRI和脑脊液检查一般正常，下丘脑分泌素浓度正常，对免疫治疗不敏感。对于该病的具体致病机制需进一步研究。部分患者检测出HLADQB1*0501和HLS DRB1*1001等位基因，考虑遗传可能；尸检发现部分患者下丘脑和脑干被盖区存在过度磷酸化的tau蛋白，因此该病诊断需排除tau蛋白病。

5. Ma抗体：Ma-1和Ma-2蛋白位于细胞内，广泛分布于全脑，主要位于脑干、海马、杏仁核和间脑等部位。Ma-2抗体（Ta抗体）是典型的神经抗体，常伴发生殖系统肿瘤与肺癌。Ma-2抗体相关脑炎多引起间脑损伤，神经系统症状较早出现，主要表现为垂直性凝视麻痹、近记忆力减退、性格行为异常、睡眠障碍、肥胖，边缘系统相关症状如癫痫发作，部分存在下丘脑-垂体-内分泌功能障碍。

睡眠障碍常为Ma-2抗体相关脑炎的主要症状。因累及下丘脑与边缘系统，导致睡眠环路破坏而表现为发作性睡病、RBD和睡眠结构紊乱等症状，可伴随记忆力下降与精神症状。脑部MRI显示边缘系统、间脑或下丘脑受累；多导睡眠图显示睡眠效率降低，睡眠纺锤波缺失、慢波睡眠缺失；多次小睡潜伏期试验提示典型发作性睡病的变现，即平均睡眠潜伏期减少和多SOREMPs。目前Ma-2抗体相关脑炎在国外报道仅几十例，多数患者HLA DQBl*0602基因阳性，脑脊液下丘脑分泌素水平降低，可伴猝倒，符合I型发作性睡病特征；2015年黄颜等报道国内首例在北京协和医院确诊的Ma-2抗体相关脑炎，表现为以嗜睡为突出表现，伴记忆力减退、精神症状等，但HLA DQBl*0602基因阴性，有下丘脑病变证据但脑脊液下丘脑分泌素水平正常，不伴猝倒。

四、神经元自身抗体相关的睡眠障碍的诊断与鉴别诊断

引起睡眠障碍的神经元自身抗体相关疾病的诊断主要包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面，确诊依赖于血清和脑脊液自身抗体检测，目前一般采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）与基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）两种。CBA具有较高的特异度和敏感度，被认为是诊断的金标准。自身抗体检测阴性不能排除神经元抗体相关性疾病。Graus等学者认为，如果将患者血液和脑脊液标本送至实验室进行新型抗体筛查，若免疫组织化学染色呈阳性，即使不能确定是何种抗体，仍高度提示自身免疫性脑炎的可能。不同神经元自身抗体相关性睡眠障碍的临床表现总结见下表。

应与其他疾病引起的睡眠障碍的鉴别，包括精神因素引起的睡眠障碍，如抑郁、躁狂等；躯体疾病引起的睡眠障碍，如因肺炎、哮喘等引起气道病变引起的喘鸣等；代谢相关的睡眠障碍，如低血糖；以及中毒、药物、营养缺乏等引起的神经系统改变引起的睡眠障碍。

五、治疗

1. 针对睡眠障碍的治疗：主要包括睡眠卫生宣教、非药物治疗和药物治疗。睡眠卫生主要通过养成合理健康的生活习惯来实现；非药物治疗包括行为认知疗法、理疗等；药物治疗主要针对各种睡眠症状，如用镇静催眠药治疗失眠，中枢神经系统兴奋剂如莫非达尼治疗发作性睡病等。

2. 针对原发病的病因治疗：目前没有明确的治疗指南。免疫抑制治疗是主要措施，包括一线治疗（糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换）和二线治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂）。有学者们建议在自身抗体检测结果出来之前或抗体阴性但临床表现倾向于免疫源性时即给予IVIG和激素联合治疗。对于原发肿瘤可予切除、化疗、放疗等。

3. 针对其他临床表现的对症治疗：如癫痫样发作时使用抗癫痫药物。阿片类药物对部分Morvan综合征症状有效。

六、展望

近年来，与神经元自身抗体相关的疾病受到越来越多的关注，但由于其主要表现为急性或亚急性发作的精神症状、癫痫发作和认知功能下降等症状，故睡眠障碍常被忽视。当患者出现睡眠异常时，在排除原发性睡眠疾病后，需考虑神经元自身抗体相关的可能，行抗体筛查进一步明确。同时，需排查合并肿瘤的可能。早发现、早治疗的患者能获得较好预后。

中华神经科杂志  2017年8月第50卷第8期

作者：蔡梦婷 章殷希 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）