寨卡病毒(Zika virus)属于黄病毒科(Flavivifidae)黄病毒属(Flavivirus)，为单股正链RNA病毒，是一种通过蚊虫传播的虫媒病毒，与登革热病毒、日本脑炎病毒及西尼罗病毒同属虫媒病毒。由寨卡病毒感染导致的疾病称为寨卡病毒病。目前逐渐分离出非洲株和亚洲株(SZ01)。

自2007年起亚洲株已有多起流行，包括法国波利尼西亚(2013至2014年，20 000例)和巴西(2015至2016年，30000例)，寨卡病毒病的爆发流行引起成年人吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)和新生儿小头畸形的发病率明显升高。

因寨卡病毒在全球多个国家和地区流行，2015年12月1日，世界卫生组织(WHO)和泛美卫生组织联合发布了关于寨卡病毒的全球警告。2016年2月9日中国确诊1例34岁男性患者为中国大陆首例输入性寨卡病毒感染病例，在随后的几个月内接连报告多例输入性病例。寨卡病毒感染已经引起中国政府和卫生部门的广泛关注。

寨卡病毒感染潜伏期目前资料显示为3-12d。人类感染寨卡病毒后大多数表现为隐性感染，其中约20％出现症状且轻微，称为寨卡热。主要临床表现为发热、头痛、咽喉痛、皮疹、肌肉痛、眼痛、水肿、腹泻等，症状持续2-7d可缓解，一般预后良好，但其潜在的神经系统危害很大。

寨卡病毒感染后引起神经系统损害，如小头畸形、吉兰-巴雷综合征。近期也有报道称寨卡病毒感染后可引发眼部症状、脊髓炎、脑膜脑炎和急性播散性脑脊髓炎等。

小头畸形是罕见疾病，在胎儿期或婴儿期大脑发育异常导致患儿头部明显变小。WHO定义：当新生儿头部的枕骨周径较相同年龄和性别的新生儿低于2个标准差时即诊断为小头畸形。患儿长期预后取决于脑部结构存在的异常程度，包括轻度发育迟缓，严重运动障碍、智力障碍、癫痫、行为异常、甚至脑瘫等。2015年10月，巴西报告新生儿小头畸形发病率明显上升，截至2016年第1周，巴西20个州和联邦行政区共报告先天性小头畸形病例3530例，其中死亡46例。而2010至2014年巴西每年小头畸形病例仅为(163±16.9)例，时空分布与寨卡病毒流行区一致。随后有更多证据表明寨卡病毒感染与小头畸形有关。

考虑到母体感染寨卡病毒与先天性小头畸形的相关性，孕妇在妊娠期感染寨卡病毒时应评估胎儿先天感染的可能性及对胎儿神经发育的影响。当产前通过超声检查考虑先天性小头畸形时，就预示着神经系统发育不良。研究表明垂直传播的寨卡病毒感染可导致胎儿严重的脑损伤。在2例小头畸形的胎儿羊水中检出寨卡病毒，符合寨卡病毒宫内垂直传播。

研究发现胎儿尸检最明显的脑组织病理学特征是在皮质和白质区出现丝状、粒状和神经元形状的多病灶钙化，脑组织匀浆经电镜发现寨卡病毒类似黄病毒属大小介于4254mm多形态的病毒颗粒。RT-PCR检测脑组织发现每克组织约含6.5×10^7病毒RNA拷贝。从胎儿脑部获得的寨卡病毒基因组全长10808个核酸，与2013年玻利尼西亚分离株(KJ776791)并2015年巴西圣保罗分离株(KU321639)等有高度同源性。

2016年5月11日，中国许执恒团队和秦成峰团队合作发表了题为“寨卡病毒在小鼠体内感染神经前体细胞并导致小头畸形”的研究，首次证实了寨卡病毒感染直接导致小头畸形。他们利用小白鼠建立感染模型，将病毒注射入胎鼠的侧脑室后，检测到病毒在小鼠脑内大量复制增殖，病毒感染神经干细胞后阻碍其正常增殖、分化，并引起神经凋亡。在胎儿的大脑发育过程中，神经干细胞正常的增殖、分化、迁移对大脑的构建至关重要。寨卡病毒感染5d后，小鼠表现出脑室扩大，皮质变薄，整个鼠脑变小(图1)。通过全基因组表达谱分析，发现大量与免疫、小头畸形、寨卡病毒的潜在受体及细胞凋亡相关的基因出现明显异常。这为进一步研究寨卡病毒导致小头畸形的机制奠定了基础。同时，寨卡病毒感染体内模型的建立，推动了寨卡病毒治疗药物筛选的进程。

吉兰-巴雷综合征又称急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，是一种与感染有关、免疫机制参与发病的急性(或亚急性)特发性多发性神经病。可发生于任何年龄，男性略多于女性，以青壮年常见；脱髓鞘型较常见，轴突变性型较少见。以四肢对称性肌无力、腱反射消失或减弱为特征，肌无力常始于远端肢体，可波及躯干和脑神经，双侧面神经麻痹最常见，严重病例可累及肋间肌和膈肌而导致呼吸困难，需借助呼吸机辅助呼吸。病死率5％，约20％的病例遗留严重的残疾。病情常在4周内达高峰。吉兰-巴雷综合征为感染后病变，2/3的患者在发病前有呼吸道或胃肠道感染症状。寨卡病毒感染引起吉兰-巴雷综合征的发病机制仍不明确。

Oehler等报道了首例因寨卡病毒感染引起的吉兰-巴雷综合征患者，当寨卡病毒清除后，患者肌无力症状得到缓解，提示应关注寨卡病毒感染引发的吉兰-巴雷综合征。随后有专家们报道了大量由寨卡病毒感染引起的吉兰-巴雷综合征病例。

2013年10月至2014年4月，法国波利尼西亚经历一场最大规模的寨卡病毒暴发流行。Cao-Lormeau评估了寨卡病毒和登革热病毒感染在吉兰-巴雷综合征发病中所扮演的角色。在这项病例对照研究中，收集的病例是此时间段在法国波利尼西亚Centre Hospitalier de Polynesie Francaise诊断为吉兰-巴雷综合征的42例病例(表1)；第一对照组为年龄、性别和居住区域与吉兰-巴雷综合征组一致的住在同一医院的没有发热的98例患者；第二对照组为年龄一致的有急性寨卡病毒感染但无神经系统症状的70例患者。病毒学检测方法包括RT-PCR、寨卡病毒和登革热病毒的免疫荧光和血清抗体测定。对吉兰-巴雷综合征患者进行ELISA和微距列的抗糖脂反应。研究组中，有42例诊断为吉兰-巴雷综合征。其中41例(97.62％)例检测到抗寨卡病毒-IgM或IgG抗体。所有病例均有抗寨卡中性抗体(neutralising antibodies against Zika virus)，而第一对照组98例中只有54例(55.10％)检测到(P＜0.0001)。39/42例(92.86％)吉兰-巴雷综合征检测到寨卡病毒-IgM。37/42例(88.10％)在发生神经系统症状之前约6d(IQR 4-10)出现短暂性不适，提示近期病毒感染。3组相关检测结果及比较见表2。

吉兰-巴雷综合征的电生理检查与急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)类型相一致，病情快速进展[平均进展和平台期分别为6(IQR 4-9)和4(3-10)d]。12例(28.57％)需要呼吸机辅助呼吸。无死亡病例。在13例(30.95％)患者中检测到活性抗糖脂抗体，其中8例(19.0％)通过ELLSA方法特别针对抗GA1抗体，41例中有19例(46.34％)通过Glycoarray方法检测。典型AMAN相关性抗神经节苷脂抗体非常罕见。

研究提示吉兰-巴雷综合征组与两组对照组的登革热病毒既往感染史之间没有显著差别(分别为95％、89％和83％)。这是第一篇为寨卡病毒感染与吉兰-巴雷综合征发病之间密切关系提供了证据的文献。因塞卡病毒在全球多地流行，处于流行区的国家应该提供足够的监护病房管理吉兰-巴雷综合征患者。

在巴西的巴伊亚(2016)29例小头畸形新生儿视觉缺陷的病例报道中，23名妈妈在怀孕期间曾有疑似寨卡病毒感染的症状，29例小头畸形患儿中的10例(34.5％)婴儿发现有视力缺陷。这10例患儿中有7例是双侧视力损害。最常见的问题是视网膜局限性色素黄斑和脉络膜视网膜萎缩[11/17只眼睛(64.7％)]。有8/17只眼睛(47.1％)出现视神经异常。这一发现提醒感染寨卡病毒的新生儿也可能会引起严重的视力问题，所有有疑似寨卡病毒感染症状的妈妈生出的孩子均应该进行视力的检查。

Ventura等(2016)报道在巴西的伯南布哥被寨卡病毒感染后有小头畸形的新生儿中也发现了视力损害。这些报道均以小头畸形(头围小于同龄及同性别幼儿的2个标准差)作为筛选先天性寨卡病毒感染幼儿的标准。只有那些符合这一标准的少数病例被纳入可能被寨卡病毒感染组。以往发表的文献中提到的视力问题均是在小头畸形的患儿中检测到。

然而，Ventura等随后报道了1例在证实有寨卡病毒感染后未出现小头畸形的患儿，也出现了视觉损害。他们进行了视觉系统前段的超声活组织检查和眼底评估，在患儿左眼视网膜黄斑区发现了一个瘢痕，与既往报道的寨卡病毒感染后的新生儿视网膜瘢痕类似(图2)。因此，在评估新生儿出生时是否有寨卡病毒感染，不能单纯依靠是否出现了小头畸形，也应关注视力损害的问题。

在瓜德普罗岛的1例十几岁的女孩，于感染寨卡病毒7d后出现了急性脊髓炎的症状。脊髓MRI显示延髓和颈髓的部位出现了扩大的强化病灶。在出现神经系统症状的第2天，即出现临床症状的第9天，通过RT-PCR方法在血清、尿液和脑脊液中检测到了寨卡病毒RNA。给予甲泼尼龙1g连续5d，随后临床表现和影像学表现得到改善。在脑脊液中发现寨卡病毒，进一步验证了寨卡病毒是嗜神经性病毒的假设。

近日有研究报道了1例81岁老年男性在感染寨卡病毒后出现脑膜脑炎。他从苏格兰回来10d后出现发热和昏迷。头颅M褂提示脑膜脑炎。脑脊液检测显示白细胞41个(98％多核细胞)，蛋白76mg/dL，脑脊液/血的血糖比值为0.75。通过RT-PCR和生物培养方法检测到寨卡病毒。所有这些发现均支持寨卡病毒相关性脑膜脑炎的诊断。

50％-75％的急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)病例是在病毒或细菌感染后发展而来。机体会对感染产生免疫介导反应，导致大脑和脊髓的髓鞘发生肿胀，损伤周围神经纤维的髓磷脂，髓磷脂的损伤会导致与多发性硬化相似的多种症状，包括肢体无力、疲劳，以及脑白质损伤的某些表现。

美国神经病学学会(AAN)第68次年度会议中，Ferreira博士等发现寨卡病毒或与ADEM的发生有关。研究中随访了每一例表现出与病毒家族相关症状的住院患者，包括寨卡病毒，以及登革热和基孔肯雅感染。观察时间为2014年12月至2015年6月。研究中，所有患者在住院期间都出现了发热和皮疹。其他症状包括瘙痒，红眼、关节或肌肉疼痛。患者均发现有寨卡病毒感染。在这些患者中，共有6例患者出现神经系统症状，有些患者会立即出现神经系统症状，有些可在15d之后出现。其他的检查和血液测试结果发现，其中2例患者发展为ADEM，头颅MRI显示其大脑白质已有损伤的迹象。其他4例患者则发展为吉兰-巴雷综合征。出院后，5例患者仍存在肌肉收缩损害。其中1例患者的记忆和思维能力等高级中枢功能出现损害，而其他患者的视觉出现损害。

寨卡病毒目前已经被广泛关注，其导致的神经系统并发症不容小觑。但是应该谨慎解释这些研究结果，并不意味着感染寨卡病毒感染的所有患者都会出现这些中枢神经系统问题。临床医生应警惕小头畸形、吉兰-巴雷综合征、视力损害、脑膜炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎以及其他免疫介导中枢神经系统疾病的发生。总之，虽然既往众多报道提示寨卡病毒感染和神经系统症状之间关系密切，只有经过长期的纵向的寨卡病毒感染流行的流行病学研究，以及建立动物或活体外实验模型研究，才能更好的了解寨卡病毒感染性疾病的发病机制。令人鼓舞的是，许执恒与秦成峰研究团酣201已经建立“寨卡病毒导致小头畸形”的动物模型。寨卡病毒感染体内动物模型的建立，将会推动抗寨卡病毒药物筛选的进程。

中国临床神经科学  2016年10月第24卷第5期

作者：范长燕 胡玲玲 孔亮（江苏省无锡市第三人民医院神经内科） 蒋雨平（复旦大学附属华山医院神经内科）