自身免疫性和其他类型脑炎与癫痫
概述
癫痫是一种以具有持久的致痫倾向为特征的脑部疾病。其也是自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE）和其他类型脑部炎症的常见表现之一。越来越多的证据表明，自身免疫性和炎性机制参与了癫痫的发生，衍生出了自身免疫性癫痫（Autoimmune epilepsy）的概念。
炎症、自身免疫和癫痫形成
大量临床证据表明，炎症途径在癫痫发生过程中有重要作用，包括具有抗炎作用的激素在儿童癫痫中的运用，发热在发热诱导的难治性癫痫综合征（Fever-induced refractory epileptic syndrome）中的诱发作用，系统性自身免疫性疾病常伴癫痫的高发病率，慢性癫痫患者血清自身抗体（抗细胞核抗体、抗磷脂抗体）的高伴随率、免疫相关基因与部分癫痫类型以及FIRES的相关性。
相反，癫痫发作、癫痫持续状态可通过一些机制（包括激活小胶质细胞IL-1β系统）引起神经炎症，造成炎症瀑布样进展，破坏神经元、内皮细胞、神经胶质细胞，引起血脑屏障破坏、神经功能失调，兴奋性和抑制性神经递质平衡改变，以及与HMGB1（一种可通过与其受体[Toll样受体]结合产生诱导炎症瀑布样反应的高危信号）作用有关。
关于NMDAR脑炎的实验性研究表明，免疫系统及其伴随反应可导致癫痫的发生。作用于神经元抗原的自身抗体很少在成人及儿童慢性癫痫（0-9%）或癫痫持续状态（<3%）中被发现，但在难治性癫痫患者中具有更高的出现率（15-37%）。除GAD65抗体外，慢性癫痫抗体的意义仍不明确，因其常通过血清中出现抗体来明确，一段时间过后即使仍有癫痫发作，抗体也已经消失。对于电压门控钾离子通道（VGKC）复合物抗体的机制需要进一步研究。这类抗体实际上拮抗2类神经元细胞表面蛋白（LGI1、CASPR2以及其他），前两类抗体常引起癫痫发作（边缘性脑炎、MORVAN综合征），具体机制仍不清晰。
神经元表面抗体相关AE
癫痫发作是AE的常见表现，但AE进展为慢性癫痫的风险目前仍不明确（可能与随访时间较短有关）。最常伴发癫痫及癫痫持续状态的AE包括GABAaR、GABAbR和LGI1脑炎。但癫痫可以在任何类型AE中发生，如NMDAR、AMPAR、CASPR2、DPPX、mGluR5、GlyR和轴突蛋白（neurexin）3α相关脑炎。尽管癫痫发作并非都是突出症状，但大部分患者多在急性期或病程早期出现。大部分AE中，癫痫发作常伴发其他症状（认知功能障碍、行为改变、意识水平下降、运动及睡眠障碍、家族性自主神经功能异常）。关于神经元表面抗体相关自身免疫性脑炎鉴别见下表。
表 神经元表面抗原相关自身免疫性脑炎患者的临床特点和癫痫特征
LGI1 | GABAaR | GABAbR | NMDAR | AMPAR | mGluR5a | DPPX | GlyR | CASPR2 | Neurexin3α | |
平均年龄（岁） | 61 | 40 | 62 | 22 | 61 | 29 | 58 | 50 | 61 | 43 |
性别 | M>>F | F=M | M>F | F>>M | F>M | F=M | M>>F | F=M | M>>F | M<F |
癫痫发作出现率； 发作类型（占所有类型%） | 90%；FBDS47%；局灶性66%；全面性63% | 88%； 局灶性81%；全面性69% | 90-100%； FBDS47%；局灶性66%；全面性63% | 76%； 局灶性17%；全面性53% | 36-40%； 局灶性10%；全面性30% | 60%a； 局灶性10%；全面性55% | 22%； | 脑炎的患者中0-13% | 53%；LE患者中达90% | 80%； |
癫痫持续状态 | 有 | 有（42%） | 有（20%） | 有 | 有 | 有（20%a） | 无资料 | 偶见报道 | 无资料 | 无资料 |
其他临床表现 | LE | 记忆、行为改变，运动障碍 | LE | 抗NMDAR脑炎 | LE | 意识模糊、记忆下降、行为改变 | 意识模糊、精神异常、过度惊吓、震颤、肌阵挛、共济失调、GI、体重下降 | 伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎、僵人综合征 | LE、Morvan综合征、神经性肌强直 | 意识模糊、意识水平下降、运动障碍、肺换气不足 |
肿瘤 | 7-11% | 38%，大部分为胸腺瘤 | 50-58%，大部分为SCLC | 20-42%，大部分为卵巢畸胎瘤 | 64-70%，胸腺瘤、SCLC、乳腺癌 | 60%a，大部分为霍奇金淋巴瘤 | 10%，B细胞肿瘤 | 9%，大部分为胸腺瘤 | 16-19%，大部分为胸腺瘤 | 无 |
对免疫治疗反应 | 80% | 86% | 60% | 75-81% | 70-90% | 90%a | 60-78% | 77% | 73-93% | 75% |
后期癫痫风险 | 15% | 15% | 29% | 很低b | 很低b | 很低b | 无资料 | 无资料 | 无资料 | 无资料 |
复发率 | 27-35% | 无 | 无 | 12%c | 16-50% | 10%a | 23% | 11-14% | 25-37% | 无资料 |
F，女性；M，男性；GI，胃肠道症状先兆（腹泻、便秘）；LE，边缘叶脑炎；SCLC，小细胞肺癌。
a：Spatola和Dalmau的个人意见；b很低=很可能<5%；c：最开始的2年随访中；更长时间随访复发率很可能为15-20%
在抗NMDAR脑炎患者中，癫痫发作常为男性、小于12岁儿童的首发临床表现。GABAaR脑炎在小于12岁儿童中更容易进展为全面性发作，而成人主要为局灶性发作。
不同的AE会有大量临床重叠症状，但是EEG、MRI都可作为自身免疫性脑炎诊断的支持标准（如NMDAR脑炎的EEG可见极度δ刷，有一定的特异性，虽然仅出现在较少一部分人群中；80%的GABAaR脑炎患者会出现皮质-皮质下T2/FLAIR多灶信号异常，而其他脑炎很少出现）。
面-臂肌张力障碍样发作（Facio-brachial dystonic seizure，FBDS）常作为LGI1脑炎的首发表现，并常伴其他类型癫痫发作。FBDS常为简短的（1-2s）的单侧或双侧运动性发作，主要影响肢体及面部，频率可超过100次/天（平均为40次/天）。在脑炎进展过程中，癫痫的发作类型会发生变化，开始以FBDS和局灶性癫痫为主，之后演变为局灶性及全面性发作为主，60-80%伴发意识障碍。关于FBDS的EEG、MRI和PET研究提示其可能起源于运动皮质，而其他类型的癫痫发作及认知障碍与颞叶内侧面受累有关。另一研究表明42%的伴FBDS的患者基底节可见FLAIR和T1信号异常。
全面性发作及癫痫持续状态增加了AE的致残率及死亡率。70-80%患者对免疫治疗有效，也可遗留认知功能障碍和慢性癫痫。LGI1脑炎患者中，70-80%遗留有认知功能障碍，30%遗留有轻中度残疾。大部分患者，癫痫发作减少先于认知功能障碍的改善，2年随访发现，85%患者癫痫无发作（71%未治疗，14%用抗癫痫药物），15%用药后仍有发作。GABAaR脑炎也是如此。
超过70%的伴发癫痫发作的AE患者通过免疫及抗癫痫治疗可改善，大部分不需要慢性抗癫痫治疗。一项关于神经元细胞表面或细胞内抗原相关的AE研究表明，在皮质醇、IVIG、PE治疗无效的AE伴难治性癫痫患者中，利妥昔单抗有效。总的来说，AE后期发展为慢性癫痫的风险较低（10-15%），因靶抗原而异。
自身免疫性脱髓鞘综合征和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体
急性播散性脑脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者有11-43%伴发癫痫，包括全面性发作（40%）、局灶性发作（<20%）；临床孤立综合征（Clinically isolated syndrome，CIS）中0-14%的患者可出现癫痫发作，主要为全面性发作。但这些患者演变为慢性癫痫的风险资料有限。近期研究发现，3/8的ADEM儿童在发病初始出现癫痫发作，一例发展为癫痫；但在ADEM和癫痫之间隔了15年，使其关系模糊。
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG）在40%的ADEM和0-38%的CIS患者中可被发现，同时也存在于其他不伴随癫痫发作的脱髓鞘疾病中。ADEM患者MOG抗体的出现常提示一个单向病程，并与较小大的发病年龄、较大的双侧大脑MRI异常及更好的预后有关。未来研究需评估ADEM和CIS后罹患癫痫的长期风险，并探究MOG抗体在评估发生癫痫风险高低中的作用。
伴GAD65抗体的癫痫
边缘叶脑炎伴发癫痫发作的患者、没有临床或MRI证据表明中枢神经系统炎症的慢性癫痫综合征患者中有时可见较高的GAD65抗体滴度。GAD65抗体在2-3%的成人及6-7%儿童慢性癫痫患者中被报道。在评估GAD65抗体与癫痫及其他神经系统综合征关系时需要重点注意：抗体仅出现在1%的健康人群及80%的1型DM人群中。与该类人群相比，伴随神经系统综合征的患者具有明显高滴度（100-1000倍）血清抗体，并且在脑脊液中也可检测到。
GAD65作为一种细胞内抗原，与抗体生成无明显关系，关于GAD65抗体的成因目前也仍存在争议。伴癫痫和GAD65抗体阳性的患者常对免疫治疗反应差。一项13人的回顾性研究表明，只有一例患者在免疫治疗结束后癫痫未再发，其他研究也得到了相似的结论。
Rasmussen脑炎与癫痫
Rasmussen脑炎是一种罕见的慢性癫痫综合征，主要见于儿童，成人很少有报道。患者常表现为频繁、单侧运动性发作，可发展为难治性癫痫持续状态、偏瘫、认知减退、伴进行性偏侧大脑半球萎缩。起病越早，病情越重，大脑半球萎缩的程度越高。
该病病因不明，被认为可能与细胞毒性T细胞机制有关。Rasmussen脑炎患者中也有发现过自身免疫性抗体，但其致病机制及临床作用仍不明确。Rasmussen脑炎患者的抗体常在癫痫发作之后延迟出现，这个发现在不同实验室结论不一。
控制Rasmussen脑炎患者的癫痫症状是一个挑战。抗癫痫药物往往无效，免疫治疗效果差或效应时间短。那他西单抗和利妥昔单可能具有一定的效果，但未有相应的对照试验研究。功能性大脑半球切除术是仅有的一项可获得长期癫痫控制的治疗手段，对于70-80%的患者有效，但可能造成不可逆的神经功能损伤。
FIRES
FIRES是一种破坏性的癫痫综合征，常见于儿童早期（5-12岁），以频繁发作的癫痫进展为非特异性发热，随之出现癫痫持续状态和慢性药物难治性癫痫，伴神经发育延迟。颅脑MRI最开始正常，随着疾病的进展，颞叶内侧面T2/FLAIR出现高信号，大部分患者最后进展为脑萎缩及颞叶内侧面硬化。由于难治性癫痫持续状态，患者常需药物诱导昏迷。麻醉也常无效，其长期使用也会对认知功能造成不利影响。
FRIES病因不明。炎症常认为是其因素之一，但无明确证据。脑脊液寡克隆带和神经元自身抗体常阴性。部分患者伴VGKC复合物、GAD65或GLuA3抗体，但在其他研究中未证实。免疫治疗常无效。
新发难治性癫痫持续状态
新发难治性癫痫持续状态（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）用于描述既往无癫痫发作病史的成人及儿童初次发作即为癫痫持续状态，给予适当治疗，发作仍持续24小时以上。一个多中心研究表明：40%的病因是自身免疫，60%病因不明。目前研究表明，免疫治疗可改善42-75%NORSE患者的预后，但约30%仍会进展为慢性癫痫。
总结
伴神经元表面自身抗体并有癫痫发作的AE患者相比于T细胞介导机制相关的中枢神经系统疾病如Rasmussen脑炎、GAD65抗体相关癫痫患者，免疫治疗效果更好；远期癫痫发病率低（<15%），但在NORSE中为30%。
未来需更多研究来评估这些疾病的早期认知功能情况、积极的免疫治疗可否减少慢性癫痫的发病率、T细胞靶向免疫治疗是否在某些疾病中占据了重要位置。炎症在慢性癫痫进展过程中的潜在意义需要进一步研究。
（图1：A：LGI1抗体脑炎患者出现面-臂肌张力障碍样发作；B：VGKC复合物致病抗体[LGI1和CASPR2]模式图；C：LGI1抗体脑炎患者FLAIR上可见双侧海马高信号）
（图2：NMDAR脑炎的特征；A：典型的口面部运动障碍；B：脑电图可见极度δ刷；C：致病性NMDAR抗体模式图）
1. 大部分神经元表面抗原相关AE患者病程中出现癫痫发作，在脑炎治愈后，进展为慢性癫痫的风险低(<15%)。
2. 癫痫发作最常见的AE亚型为GBABAaR、GABAbR、LGI1、CASPR2、AMPAR和NMDAR抗体脑炎。ADEM和CIS患者也可出现癫痫发作，但很少进展为癫痫。部分患者MOG抗体阳性。
3. 通过症状评估、EEG和MRI可提示AE潜在的免疫反应。FBDS常发生于伴LGI1抗体的患者，可早于脑病症状前出现；抗NMDAR脑炎EEG可见特征性极度δ刷；抗GABAaR脑炎FLAIR像可见皮质-皮质下多发异常信号。
4. 伴神经元表面蛋白或受体抗体的癫痫患者，或ADEM患者常对免疫治疗敏感；相反不伴随这些抗体的癫痫患者（Rasmussen脑炎、FIRES）或伴细胞内蛋白抗体（GAD65）的患者对免疫治疗不敏感。
cmt摘译，zyx审校
[参考文献]
1. Spatola M, Dalmau J.Seizures and risk of epilepsy in autoimmune and other inflammatory encephalitis.Curr Opin Neurol. 2017 Jun;30(3):345-353.
2. Varley J, Taylor J, Irani SR.Autoantibody-mediated diseases of the CNS: Structure, dysfunction and therapy.Neuropharmacology. 2017 May 3.[Epub ahead of print]