不明原因癫痫患者中神经相关抗体的出现情况
自身免疫性癫痫尚未被人们完全认识，其确切的发病率还不清楚。但是明确癫痫患者中潜在的自身免疫性起源是非常重要的，因这部分患者常为药物难治性，但可能对免疫治疗敏感。
近日，来自美国德州大学西南医学中心的Dubey教授团队开展了一项关于不明原因癫痫患者中神经相关抗体的出现情况的研究。其纳入标准：2015年6月至2016年6月之间，新发癫痫（间隔24小时以上的2次非诱发性癫痫发作，或1次非诱发性癫痫发作，但临床上提示高度复发可能）或不明原因的癫痫病史。排除标准：1.潜在的代谢异常，如低血糖或高血糖，严重的肝肾功能异常；2.脑结构异常，如卒中、肿瘤、头颅外伤、脑血管畸形、脑脓肿、先天性发育异常；3.怀疑染色体或基因疾病，先天性代谢异常所致的发育迟滞伴有癫痫。抽取患者的血清，检测如下抗原的抗体：NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）、VGKC（电压门控钾离子通道）、LGI1（富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白）、GAD65（谷氨酸脱羧酶）、GABAB（γ-氨基丁酸受体）、AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）、ANNA-1（抗神经元核抗体1型，即抗Hu）、PCA-2（浦肯野细胞胞质抗体2型） 、Amphiphysin（两性蛋白）、CRMP-5（脑衰反应调节蛋白-5）、TPO（甲状腺过氧化物酶）。
在总结回顾先前发表的关于自身免疫性癫痫的文献后，研究者们设计了一个9条项目，总分为15分的癫痫患者中抗体的出现率（antibody prevalence in epilepsy ，APE）评分表，见表1，并在抗体检测的结果出来之前对每一个患者进行评分。
表1 APE评分细则
临床特点 | 分值 |
新发，1-6周内快速进展的意识状态改变，或新发的痫样发作 | 1 |
神经精神改变；激动，易激惹，情绪不稳 | 1 |
自主神经功能障碍（血压不稳，心律不齐，持续的心动过速，体位性低血压） | 1 |
病毒感染的前驱症状（流涕，咽喉肿痛，低热），只在没有潜在的恶性肿瘤时计分 | 2 |
面部运动障碍或面臂肌张力障碍性运动 | 2 |
2种及以上的抗癫痫药物仍无法控制的癫痫发作 | 2 |
炎性脑脊液的证据（脑脊液蛋白＞50mg/dL和/或有核细胞数＞5个/dl[在脑脊液红细胞总数＜1000个/dl的前提下]） | 2 |
头颅MRI上的信号改变符合边缘叶脑炎（颞叶内侧面T2/FLAIR信号异常） | 2 |
发现有潜在的恶性肿瘤（皮肤鳞状细胞或基底细胞癌除外） | 2 |
总分 | 15 |
最终纳入112例患者，其中35例（31.2%）为新发的不明原因的癫痫，77例（68.8%）为原有不明的癫痫患者。经过检测，39例（34.8%）患者有如上述抗体阳性。将仅有TPO抗体阳性的患者与GAD65抗体＜20nmol/L的患者剔除后，最终有23例患者，如图1。
图2A为所有的39例抗体阳性患者的抗体分布，图2B显示的是剔除仅有TPO抗体阳性的患者以及GAD65抗体＜20nmol/L的患者后的抗体分布的情况。通过比较，发现新发癫痫患者的抗体阳性率为13/35（37.1%），而原有癫痫患者的抗体阳性率为10/77（13.0%），两者有显著性差异。且在抗体的分布上，也有明显不同，新发癫痫患者以NMDAR、LGI1、GAD65抗体阳性为主，而原有癫痫患者以VGKC、GAD65抗体阳性为主。
血清抗体阳性患者与抗体阴性患者相比，APE评分更高，新发癫痫的比例更大，且临床症状也更加突出，如神经精神症状、自主神经功能障碍、病毒感染样全身症状、面臂肌张力障碍样发作或面部不自主运动等，MRI上有T2高信号的比例更高，但预后也更好（表2）。以APE评分≥4分作为筛选病人行抗体检测的工具，特异度为82.0%，灵敏度为82.6%。
表2 抗体阳性和抗体阴性的患者之间的比较
项目 | 例数，No. (%) | P值 | |
抗体阳性（n=23） | 抗体阴性（n=89） | ||
中位年龄（范围），岁 | 46（19-76） | 38（17-80） | 0.11 |
女性 | 7（30.4） | 46（51.7） | 0.10 |
APE评分 | |||
中位数 | 5（1-11） | 2（0-12） | ＜0.001 |
≥4 | 19（82.6） | 17（19.1） | ＜0.001 |
新发癫痫 | 13（56.5） | 22（24.7） | 0.004 |
神经精神症状 | 18（78.3） | 21（23.6） | ＜0.001 |
自主神经功能障碍 | 9（39.1） | 3（3.4） | ＜0.001 |
病毒感染样前驱症状 | 7（30.4） | 3（3.4） | 0.001 |
FBDS或面部不自主运动 | 4（17.4） | 3（3.4） | 0.03 |
难治性癫痫 | 12（52.2） | 62（69.7） | 0.14 |
炎性脑脊液的证据 | 5（21.7） | 8（9.0） | 0.14 |
颞叶内侧面硬化FLAIR/T2高信号 | 11（47.8） | 16（18.0） | 0.002 |
颞叶内侧面硬化 | 8（34.8） | 15（16.9） | 0.15 |
合并恶性肿瘤 | 1（4.3） | 0 | 0.2 |
预后好 | 15（65.2） | 24（27.0） | 0.002 |
癫痫无发作 | 9（39.1） | 16（18.0） | 0.02 |
颞叶起源的癫痫发作 | 11（47.8） | 40（44.9） | 0.22 |
局灶性非惊厥性癫痫持续状态 | 4（17.4） | 7（7.9） | 0.17 |
难治性癫痫持续状态 | 3（13.0） | 4（4.5） | 0.09 |
癫痫类型 |
0.73 | ||
全面性 | 0 | 5（5.6） | |
局灶性 | 21（91.3） | 74（83.1） | |
不能分类的 | 2（8.7） | 10（11.2） | |
纳入研究的地点 |
0.10 | ||
癫痫中心 | 5（21.7） | 39（43.8） | |
住院患者 | 7（30.4） | 15（16.9） | |
神经科门诊 | 9（39.1） | 33（37.1） | |
脑科重症监护室 | 2（8.7） | 2（2.2） | |
结论
虽然自身免疫性癫痫在所有癫痫患者中占的比例较小，但免疫介导却是隐源性癫痫的重要病因。该类患者通常对抗癫痫药物反应差，但对免疫治疗效果好，因此临床上仍应重视。
APE评分可作为诊断自身免疫性癫痫的第一步。对不明原因的癫痫患者而言，行APE评分≥4分需高度怀疑免疫相关，尽早行抗体检查，或能明确诊断并及时给予治疗。
zbj摘译，zyx审校
[参考文献]
1. Dubey D, Alqallaf A, Hays R, Freeman M, Chen K, Ding K, Agostini M, Vernino S.Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology.JAMA Neurol. 2017 Apr 1;74(4):397-402.
2. McKeon A.Antibody Prevalence in Epilepsy (APE) Score-Evolution in Autoimmune Epilepsy Practice.JAMA Neurol. 2017 Apr 1;74(4):384-385.
3. Fyfe I.Epilepsy: Could autoantibodies explain epilepsy with unknown aetiology?Nat Rev Neurol. 2017 Apr;13(4):194-195.
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