帕金森病（PD）是临床常见的神经变性病，核心症状为运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状，同时伴一系列非运动症状（NMS）如嗅觉障碍、睡眠障碍、认知功能障碍、自主神经功能障碍等，其中，认知功能障碍是最常见、最重要的非运动症状，可发生于帕金森病的任何阶段，对患者生活质量和社会功能造成严重影响，同时增加照料者负担，给家庭和社会带来严重经济负担和心理负担。帕金森病认知功能障碍可以分为帕金森病轻度认知损害（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PDD）。流行病学调查资料显示，帕金森病痴呆发生率为24％-31％，有70％-80％的帕金森病患者最终进展为帕金森病痴呆，且以每年 10％的速度进展。本文拟对国内外帕金森病认知功能障碍发病机制、临床表现、诊断标准与药物治疗方面的研究进展进行阐述，以期为早期识别和进一步了解帕金森病认知功能障碍提供参考。
既往有学者对帕金森病患者进行尸体解剖，发现脑组织α-突触核蛋白（α-Syn）沉积部位与病情严重程度有关。研究显示，α-Syn沉积于大脑皮质影响皮质神经元功能时即表现出认知功能障碍，皮质下神经核团投射至纹状体、边缘系统、中脑皮质的神经纤维缺失时也可导致认知功能障碍。故认为帕金森病认知功能障碍与多种神经化学和神经病理学机制有关。
1. 神经病理改变 （1）路易小体（LB）相关病理改变：路易小体相关病理改变是帕金森病认知功能障碍进展的最重要因素。Mattila等于2000年对45例帕金森病患者脑组织路易小体和tau蛋白进行检测，首次证实大脑皮质广泛存在与α-Syn相关的路易小体，尤以额叶和扣带回显著，同时发现其与非阿尔茨海默病样病理改变引起的认知功能障碍程度相关。进一步研究显示，α-Syn诊断帕金森病痴呆具有较高的灵敏度（91%）和特异度（90%）。来自美国的一项多中心临床研究显示，872例帕金森病痴呆患者中157例存在路易小体相关病理改变，包括76例新皮质型、54例边缘系统型、27例黑质为主型，进一步行多重线性回归分析，新皮质型路易小体相关病理改变是帕金森病痴呆的独立危险因素（OR=3.210，95%CI：1.780-5.810；P<0.01），此型患者认知功能下降速度最迅速、认知域损害最广泛；边缘系统型路易小体患者仅发生视空间能力障碍。然而值得注意的是，并非所有尸检发现大脑皮质路易小体的帕金森病患者均存在认知功能障碍。因此，路易小体相关病理改变与帕金森病认知功能障碍的关系尚待进一步深入研究。（2）阿尔茨海默病样病理改变：阿尔茨海默病样病理改变对帕金森病认知功能障碍起重要作用。多项研究显示，帕金森病认知功能障碍患者可以同时存在路易小体相关和阿尔茨海默病样病理改变。Compta等在56例经病理学证实的帕金森病患者（包括29例帕金森病痴呆患者）脑组织中检测到β-淀粉样蛋白（Aβ）、α-Syn、 tau 蛋白、路易小体和路易突起，进一步行Cox回归分析，结果显示，大脑皮质和纹状体Aβ沉积、大脑皮质路易小体相关病理改变、tau蛋白分期均与帕金森病痴呆相关；路易小体相关和阿尔茨海默病样病理改变共同为帕金森病痴呆最相关的病理学机制。来自英国的一项Meta分析显示，路易小体相关和阿尔茨海默病样病理改变共存是帕金森病痴呆最主要的神经退行性变，且大脑皮质Aβ沉积可以加速帕金森病痴呆进展。提示阿尔茨海默病样病理改变可能通过路易小体在帕金森病认知功能障碍中发挥作用。
2. 神经化学改变 （1）多巴胺及其受体缺失：fMRI研究显示，执行功能障碍的帕金森病患者进行任务转换和工作记忆测验时额叶-纹状体通路中前额叶皮质、纹状体和丘脑神经活动减低。亦有研究显示，帕金森病患者进行物体转换或Stroop色词测验（SCWT）时尾状核多巴胺减少甚至消失。Hall等对帕金森病患者进行尸检发现，中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺缺失患者易进展为帕金森病痴呆。PET显像显示，认知功能障碍特别是执行功能障碍的帕金森病患者，岛叶多巴胺D2受体代谢降低，证实中脑-皮质通路多巴胺表达变化与帕金森病认知功能障碍有关。因此认为，额叶-纹状体通路、中脑-皮质通路多巴胺缺失可以导致帕金森病患者认知功能障碍，特别是执行功能障碍。（2）胆碱能神经缺失 ：帕金森病患者存在Meynert基底核（NBM）皮质下结构改变，有学者认为，上行胆碱能通路损害对进展为帕金森病痴呆有重要作用。影像学研究显示，帕金森病和帕金森病痴呆患者存在胆碱能神经缺失。目前影像学技术尚无法直接显示胆碱能神经元，仅能通过标记囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）或乙酰胆碱酯酶（AChE）间接反映胆碱能神经元。Kuhl等采用囊泡乙酰胆碱转运体对比剂123I-5-三丁基锡-3-苯基哌啶基-2-羟基萘（123I-IBVM）SPECT对帕金森病和帕金森病痴呆患者进行显像，结果显示，帕金森病不伴痴呆患者仅顶叶和枕叶皮质乙酰胆碱转运体摄取减少，而帕金森病痴呆患者则出现广泛性大脑皮质囊泡乙酰胆碱转运体摄取减少。Hilker等的研究显示，帕金森病不伴痴呆患者大脑皮质乙酰胆碱酯酶水平下降（10.7%），而帕金森病痴呆患者下降得更显著（29.7%， P < 0.01）。（3）其他单胺类神经递质缺失：去甲肾上腺素是一种兴奋性神经递质，主要由蓝斑释放，投射至海马、扣带回、新皮质，经氧化代谢、神经免疫作用维持机体正常行为和注意力、记忆力。Buddhala等对15例帕金森病认知功能障碍患者和6例性别和年龄相匹配的正常对照者进行尸体解剖，分别取8个部位脑组织（包括壳核、前扣带回、额中回、顶下小叶、楔前叶、视觉相关皮质、海马、杏仁核），采用高效液相色谱法（HPLC）检测其神经递质水平、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测神经递质相关转运蛋白水平，结果显示，与对照组相比，帕金森病认知功能障碍患者上述8个脑区去甲肾上腺素表达水平明显降低（均P<0.05），提示去甲肾上腺素能神经缺失可能是帕金森病认知功能障碍的发病机制之一。刘惠苗等发现，情绪与5-羟色胺（5-HT）能系统有关，对轻中度帕金森病患者认知功能障碍具有一定影响。中缝背核B6/7神经元投射5-羟色胺纤维至纹状体和大脑皮质、中缝中核B5/8神经元投射至大脑皮质和海马。研究显示，晚期帕金森病患者中缝中核B5/8区域5-羟色胺能神经元缺失而B6/7区域无缺失，且随病情进展，5-羟色胺能神经变性以B5/8区域最为显著。
既往有学者认为，帕金森病晚期方出现认知功能障碍。多项研究显示，帕金森病早期即已存在轻度认知损害，其中一项来自英国的临床研究采用简易智能状态检查量表（MMSE）、伦敦塔测验（TOL）和模式识别记忆测验（PRM）评价159例早期帕金森病患者认知功能，结果显示，帕金森病轻度认知损害发生率为35.85%（57/159），帕金森病痴呆发生率为8.18%（13/159）。帕金森病认知功能障碍随疾病进展而逐渐加重，Broeders等对123例早期诊断为帕金森病的患者分别进行3和5年随访，基线帕金森病轻度认知损害发生率为 34.96%（43/123），随访3年时为53.41%（47/88），随访5年时为 50%（28/56），其中20例（26.32%，20/76）进展为帕金森病痴呆。
帕金森患者可表现出多种认知域损害，包括执行功能、记忆力、视空间能力等。Muslimovic等认为，记忆障碍和执行功能障碍是帕金森病认知功能障碍的核心症状，且多项研究支持此观点。执行功能障碍主要表现在工作计划、任务转换、行为抑制等方面，词语流畅性测验（VFT）、威斯康辛卡片分类测验（WCST）、SCWT评分减少。亦有研究显示，部分帕金森病患者无执行功能障碍。记忆力障碍主要表现为编码和储存功能障碍，亦可表现为线索回忆障碍。此外，帕金森病患者还可出现幻视，据统计，约70%的帕金森病痴呆患者存在幻视，且通常为具体鲜明的人、动物或物体，常出现在帕金森病晚期，是疾病进展的标记。
目前，临床有多种帕金森病痴呆诊断标准。既往研究多采用美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）的诊断标准，以记忆障碍作为必备诊断条件的核心症状之一，与帕金森病认知功能障碍特征不符，其对帕金森病痴呆的诊断缺乏特异性。2007年，国际运动障碍学会（MDS）制定统一规范的帕金森病痴呆诊断标准，给予4个核心认知域同等权重地位，任意2个认知域损害即可明确诊断。2011年，Martinez-Martin等分别根据DSM-IV诊断标准和国际运动障碍学会诊断标准对290例帕金森病患者的认知功能进行评价，结果显示，国际运动障碍学会制定的帕金森病痴呆诊断标准具有较高的敏感性。
帕金森病轻度认知损害是根据临床表现、认知功能和日常生活活动能力（ADL）进行定义的一组综合征。目前，国际通用的帕金森病轻度认知损害诊断标准由国际运动障碍学会制定并于2012年发表于Mov Disord，该项诊断标准不仅符合帕金森病早期认知功能障碍特征，且与帕金森病痴呆诊断标准具有较好的一致性。Goldman等根据该项诊断标准对76例平均病程9.30年的帕金森病患者进行认知功能评价，分别以低于正常参考值1、1.50、2、2.50个标准差（SD）作为诊断界值并计算敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，结果显示，以低于正常参考值2个标准差作为诊断界值具有最佳灵敏度（85.4%）和特异度（78.6%）。
胆碱能系统在帕金森病认知功能障碍中的重要作用体现在目前的治疗药物主要是胆碱酯酶抑制剂，如卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏等。大规模临床药物试验结果显示，卡巴拉汀可以显著改善帕金森病认知功能障碍之注意力障碍。亦有研究显示，胆碱酯酶抑制剂可以改善帕金森病患者执行功能、视空间能力和幻视。Weintraub等的研究显示，胆碱酯酶抑制剂改善帕金森病认知功能障碍的效果优于阿尔茨海默病。此外，还有其他药物可以改善帕金森病认知功能障碍但效果有限，如左旋多巴、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻断剂美金刚、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（NRI）阿托西汀等。
综上所述，帕金森病认知功能障碍发病机制复杂，伴随临床对帕金森病及其相关并发症的重视，帕金森病认知功能障碍逐渐成为国内外研究的焦点，了解其发病机制有助于临床医师更好地认识疾病，为全面研发改善帕金森病认知功能障碍的药物和疾病修饰治疗提供基础。
中国现代神经疾病杂志 2017年1月第17卷第1期
作者：张建芸 陈彪 许二赫（首都医科大学宣武医院神经内科）