中枢神经系统脱髓鞘疾病是一类与自身免疫相关的原发性或特发性以脑(包括视神经)和(或)脊髓髓鞘脱失为主的疾病，常见类型包括视神经脊髓炎(NMO)、多发性硬化(MS)、视神经炎(ON)和横贯性脊髓炎(TM)。既往有学者认为，视神经脊髓炎是多发性硬化的特殊亚型，随着NMO-IgG及其特异性靶抗原水通道蛋白4(AQP4)的发现，逐渐认识到视神经脊髓炎是一种独立于多发性硬化的自身免疫性水通道蛋白病。因此，Wingerchuk等在2006年修订视神经脊髓炎诊断标准时，将NMO-IgG列为视神经脊髓炎的支持诊断依据。亦有研究显示，并非所有视神经脊髓炎患者均存在NMO-IgG，或血清NMO-IgG阳性患者并不符合视神经脊髓炎诊断标准。本文拟就NMO-IgG在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的诊断价值进行简要综述。

一、水通道蛋白4与NMO-IgG

AQP4是中枢神经系统一种能够特异性通透水分子的水通道蛋白，在视神经、脊髓、室管膜、软脑膜、小脑、下丘脑和神经突触周围的星形胶质细胞胞膜上均表达，其中以临近软脑膜和微血管的星形胶质细胞足突表达最为丰富，具有维持正常跨膜水转运、血-脑屏障完整性和中枢神经系统内环境稳定的作用。

AQP4是一种由4个亚单位组成、相对分子质量约30×10^3的非糖基化蛋白，其基因定位于18号染色体q11.2与q12.1连接处，由4个外显子和3个内含子组成，较大的第1外显子编码氨基末端(N末端)、较小的第2-4外显子编码羧基末端(C末端)，N末端和C末端均定位于胞质，经6次跨膜形成2个细胞内环(B和D环)和3个细胞外环(A、C和E环)，B和E环含高度保守的天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸(NPA)重复串联序列，2个NPA环折返进入胞膜双分子层可以构成亲水通道。AQP4分为6种亚型，在星形胶质细胞中以M1和M23型为主。M23型参与细胞膜上正交粒子阵列异构体(OAPs)的形成，M1型插入可以减少M23型形成的正交粒子阵列异构体大小和数量，而正交粒子阵列异构体在控制血-脑屏障通透性上具有重要作用。研究显示，视神经脊髓炎病灶分布与M1和M23型比例相关，NMO-IgG与足量的M1型AQP4相结合可以导致AQP4内化和耦联的兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)数目减少，使谷氨酸摄入减少，细胞外谷氨酸水平升高，引起神经兴奋性毒性；NMO-IgG与M23型AQP4相结合可以激活补体系统，从而引起细胞溶解，而且，唯有M1和M23型同时存在并达到一定比例时，NMO-IgG方表现出致病性。

有研究显示，AQP4在脑组织中除调节水分子平衡外，还涉及对钾离子通道活性的调节、神经元的兴奋和星形胶质细胞的移行，在神经炎症反应中发挥一定作用。有学者认为，在特殊生理和病理条件下，外周血致敏性B淋巴细胞可以产生特异性NMO-IgG，并结合补体沉积于血-脑屏障，从而破坏血-脑屏障上的AQP4，导致巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等的趋化渗出和炎性因子分泌，介导神经细胞脱髓鞘和组织坏死。

二、NMO-IgG与视神经脊髓炎

视神经脊髓炎又称为Devic病或Devic综合征，是一种主要侵犯视神经和脊髓的中枢神经系统急性或亚急性炎症性脱髓鞘疾病。其患病率约为1/100万，在非白种人中的患病率为(0.32-3.10)/100万，男女比例约为1：9，发病中位年龄39岁，较经典多发性硬化晚10年，通常无家族遗传倾向，但视神经脊髓炎患者家庭成员的发病率明显高于普通人群，提示可能存在基因易感性。典型临床表现为视神经炎导致的视力障碍、眼周疼痛和(或)脊髓炎导致的肢体瘫痪、感觉障碍和自主神经功能障碍等，此外，还可出现除视神经和脊髓外的中枢神经系统受累症状，如恶心、顽固性呃逆和中枢性呼吸衰竭，甚至癫痫发作。病理改变主要为脱髓鞘、透明样变性和脊髓空洞形成，伴血管周围炎性细胞浸润。病程为单相型或多相型，其复发率明显高于多发性硬化，但继发进展过程不常见。流行病学调查资料显示，尽管多相型病程的首发症状较单相型病程轻微，但由于其反复发作，易对中枢神经系统造成叠加损害，预后较差。影像学检查显示，视神经脊髓炎的脊髓病灶多位于脊髓中央，纵向延伸3个或3个以上椎体节段，多累及颈髓和胸髓，连续病灶呈T2WI高信号，伴脊髓水肿和强化。仅从临床表现上难以区分视神经脊髓炎与多发性硬化，治疗方面，多发性硬化的常规治疗药物干扰素-β(IFN-β)用于视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSDs)时，反而加重其病情，故尽早明确诊断和鉴别诊断尤为重要。

2005年，Lennon等在视神经脊髓炎患者血清中发现特异性抗体NMO-IgG，有力地支持视神经脊髓炎是独立于多发性硬化外的自身免疫性水通道蛋白病，此后，越来越多的研究显示，视神经脊髓炎的病理生理学过程中均有NMO-IgG参与。近年研究显示，致病因子引起血-脑屏障破坏或不完整，NMO-IgG进入中枢神经系统与星形胶质细胞足板上的AQP4相结合，成为有效的补体激活因子，募集粒细胞进入血-脑屏障，产生补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性，引起星形胶质细胞死亡、炎性细胞聚集、炎性因子释放，导致少突胶质细胞髓鞘完整性破坏甚至死亡。女性视神经脊髓炎患者血清NMO-IgG阳性率高于男性，该抗体水平可以反映视神经脊髓炎活动度，血清NMO-IgG水平升高常早于视神经脊髓炎复发，且与疾病复发呈正相关，与扩展残疾状态量表(EDSS)评分、脊髓受累节段长度和疾病严重程度亦呈正相关。另有临床研究显示，血清NMO-IgG水平与视神经脊髓炎复发、脊髓受累节段长度和EDss评分并无关联性。确切相关性目前尚不十分清楚，但可以确定的是，尚无研究证实血清NMO-IgG表达水平存在某一阈值，低于这一阈值时视神经脊髓炎缓解、高于这一阈值时疾病加重或复发。

目前，临床常用的血清NMO-IgG检测方法包括放射免疫沉淀法(RIPA)、间接免疫荧光法(IFA)、细胞免疫荧光法(CBA)、荧光免疫沉淀法(FIPA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)等，其中，CBA法被认为是灵敏度(72.4％-91.0％)和特异度(100％)最高的方法，但不能准确测定抗体滴度；FIPA法可以定量测定NMO-IgG滴度，但灵敏度(52％-76％)和特异度(97.73％-100.00％)相对较低。尽管上述检测方法敏感性和特异性均较理想，但仍存在血清NMO-IgG阴性的视神经脊髓炎患者，病理学证实此类患者病灶中亦可见AQP4缺失，表明NMO-IgG阴性的视神经脊髓炎可能是血清NMO-IgG抗体水平较低或目前检测技术敏感性较低所致。亦有研究显示，血清AQP4阴性的视神经脊髓炎谱系疾病患者可以检出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)-IgG和副肿瘤综合征相关抗体抗CV2/CMRP5抗体，因此，血清NMO-IgG阴性的视神经脊髓炎患者是由于其他抗体致病还是由于检测技术敏感性较低致不能检出低水平NMO-IgG，尚待进一步研究。因此，临床上不能轻易根据血清NMO-IgG阴性而排除视神经脊髓炎。为提高视神经脊髓炎的早期诊断率，需改进检测方法或寻找其他可能存在的血清学标志物。

三、NMO-IgG与视神经脊髓炎谱系疾病

研究显示，纵向延伸横贯性脊髓炎(LETM)、双侧视神经炎、复发性视神经炎、视神经脊髓型多发性硬化(OSMS)患者血清NMO-IgG亦可呈阳性，因此，将其统称为一类疾病，即视神经脊髓炎谱系疾病，并将NMO-IgG作为此类疾病的特异性生物学标志物。其中，纵向延伸横贯性脊髓炎和视神经炎属经典的视神经脊髓炎的高危型或限定型，而视神经脊髓型多发性硬化则认为是复发的视神经脊髓炎。视神经脊髓炎谱系疾病患者血清NMO-IgG阳性率为55％，其中，复发性视神经炎为25％-38％、纵向延伸横贯性脊髓炎为32％-60％、视神经脊髓型多发性硬化为60％。在视神经脊髓炎谱系疾病患者中，女性血清NMO-IgG阳性率高于男性、视神经炎单侧发病者高于双侧发病者、仅有横贯性脊髓炎或视神经炎单一表现者高于两种症状兼有者。研究显示，对于脊髓受累节段长度和部位、首次发病时EDSS评分和2年复发率，血清NMO-IgG阳性与阴性的视神经脊髓炎谱系疾病患者并无明显差异，提示NMO-IgG阳性与阴性的视神经脊髓炎谱系疾病实际上是一类疾病。然而，也有学者认为，血清NMO-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病患者进展为视神经脊髓炎的累积概率明显高于阴性患者，且阳性患者进展为视神经脊髓炎的速度更快。血清NMO-IgG水平与视神经脊髓炎谱系疾病患者脊髓受累节段长度呈正相关，并可预测疾病复发。由于相关研究样本量有限，NMO-IgG与视神经脊髓炎谱系疾病的具体关系尚待进一步研究加以证实。

四、NMO-IgG与多发性硬化

多发性硬化是细胞免疫介导的中枢神经系统自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病，病变多位于脑室周围皮质下白质、视神经、脊髓等，以时间和空间多发性为主要临床特征，好发于中青年，女性更易受累，病残率和复发率均较高。通常呈亚急性或慢性起病，首发症状主要为肢体无力、感觉异常、构音障碍、视力障碍、眼球运动障碍等。与视神经脊髓炎不同，多发性硬化患者视力和视野可基本恢复正常，脊髓病灶小于2个椎体节段且常偏于一侧。作为视神经脊髓炎的生物学标志物，NMO-IgG主要用于鉴别多发性硬化与视神经脊髓炎，而脑脊液寡克隆区带(OB)和IgG指数对判断多发性硬化患者IgG鞘内合成具有重要临床价值，有助于多发性硬化的诊断，目前尚无多发性硬化特异性生物学标志物。临床上仍强调以临床表现结合脑脊液、神经电生理学和影像学检查以排除其他疾病。

晚近研究显示，部分经典的多发性硬化患者血清或脑脊液中可检出NMO-IgG，其血清NMO-IgG阳性率为5％-10％。何洋等研究显示，血清NMO-IgG阳性的多发性硬化患者较阴性患者脊髓和视神经受累更常见、IgG鞘内合成和免疫泛化现象更突出，且MRI显示头部异常病变多不同于多发性硬化的典型表现，脊髓病变多呈多发性斑片状，胸髓最易受累，但一般不超过3个椎体节段，提示NMO-IgG阳性的多发性硬化可能与经典的多发性硬化具有不同的发病机制。然而，亦有学者采用细胞活性检测39例多发性硬化患者NMO-IgG时发现，脑脊液NMO-IgG阳性与阴性患者临床症状并无明显差异，MRI显示头部病变多累及深部基底神经节核团，以丘脑受累常见，脊髓病变多同时累及灰质和白质且病灶长度超过3个椎体节段、病灶分布与AQP4表达部位相一致，其具体发病机制尚不明确。总之，部分多发性硬化患者也可以表现为血清或脑脊液NMO-IgG阳性，但是由于上述研究样本量有限，多发性硬化患者血清或脑脊液中是否存在NMO-IgG及其阳性率尚待进一步研究。

五、NMO-IgG与急性播散性脑脊髓炎

急性播散性脑脊髓炎(ADEM)是免疫介导的广泛累及脑和脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾病，多发生于感染、出疹或疫苗接种后，年发病率(0.20-0.80)/10万，好发于儿童和青壮年。临床症状多样，可以表现为发热、头晕、头痛、呕吐、意识障碍，以及偏瘫、失语、共济失调或精神症状等，病程分为单相型、复发型和多相型。主要病理学特点是以中枢神经系统小静脉为中心的多灶性或弥漫性脱髓鞘改变。目前仍缺乏特异性生物学标志物，诊断主要依靠临床表现和影像学特点，脑脊液正常或呈非特异性淋巴细胞计数增加和蛋白定量轻度升高，寡克隆区带多呈阴性或短暂性阳性而恢复期均呈阴性，可资与多发性硬化相鉴别。近年有研究显示，抗MOG抗体可能在某些急性播散性脑脊髓炎的病理改变中起关键性作用，有可能用以与多发性硬化相鉴别删，而脑脊液NMO-IgG阴性可资与视神经脊髓炎相鉴别。

综上所述，NMO-IgG参与某些中枢神经系统脱髓鞘疾病的病理改变，是视神经脊髓炎的重要生物学标志物，但其在视神经脊髓炎患者中的阳性率并非100％，甚至在某些其他脱髓鞘疾病患者血清或脑脊液中也可检测到，当然，其结论的准确性尚待进一步研究。但由此可知，对中枢神经系统脱髓鞘疾病进行诊断时，不能仅凭血清或脑脊液NMO-IgG阳性而明确诊断为视神经脊髓炎或排除多发性硬化，或仅凭NMO-IgG阴性而排除视神经脊髓炎，应结合病史、临床表现、神经电生理学和影像学检查进行综合判断。提高NMO-IgG检测方法的敏感性和特异性、明确NMO-IgG阴性的视神经脊髓炎发病机制，以及寻找多发性硬化的特异性生物学标志物是目前的研究方向。

中国现代神经疾病杂志  2016年9月第16卷第9期

作者：徐小敏  魏有东（重庆医科大学附属第一医院神经内科 重庆市神经病学重点实验室）