2007年，国际儿童多发性硬化研究小组（International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group，IPMSSG）提出了儿童中枢神经系统（central nervous system，CNS）获得性脱髓鞘疾病的暂行诊断标准，即2007版诊断标准，这些疾病包括儿童急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、儿童临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）、儿童视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和儿童多发性硬化（multiple sclerosis，MS）。由于2007版诊断标准的推行，统一了术语命名，在客观上促进了CNS获得性脱髓鞘疾病在临床和科研上的进步，但之后的研究和临床应用显示了其局限性。因此，IPMSSG在2012年提出了新的诊断标准共识，其中包括儿童CIS、儿童ADEM、儿童MS和儿童NMO。笔者作为IPMSSG在中国地区仅有的两名成员，在原有文献基础上，结合自己多年临床和科研积累，对2012版共识作一解读，使其在未来临床和科研工作中更具有可操作性。表1总结了2007版和2012版的差异。

1.1  儿童CIS的临床表现
CIS为中枢神经系统首次发生的、单时相的、单病灶或多病灶的脱髓鞘疾病综合征，是一类具有遗传异质性的综合征。成人或儿童的CIS诊断标准相同。儿童 CIS临床表现包括视神经炎、横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）、脑干综合征和幕上病变，症状需持续24h以上。儿童CIS大致可以分为以下三种情况：（1）孤立的临床事件，时间和空间均为孤立；（2）孤立的临床事件，时间孤立，而空间上可以多发；（3）病变在同一部位反复出现，虽然空间上是孤立的，但时间上可为多次。在排除其他病因引起类似CNS脱髓鞘之后，对于单时相的、以孤立性CNS髓鞘脱失为主的病变，可以考虑为CIS。儿童CIS为一组综合征，而不是具体的疾病诊断，有的瘤样炎性脱髓鞘病也属于CIS，且可向其他类型中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病转化，如MS、NMO等。儿童CIS的临床表现并无特殊之处，根据受累部位不同，出现相应的临床表现，病灶越多，其致残率越高。就智能损害而言，尽管绝大多数CIS患者仅累及视神经、脑干或脊髓，但认知功能损害还是较为常见的，主要表现为记忆力减退及执行功能障碍。

1.2  2012版IPMSSG儿童CIS诊断标准

2012版儿童CIS的诊断需满足以下各项条件：（1）一次局灶或多灶性临床中枢神经系统事件，推测与炎症性脱髓鞘有关；（2）既往无中枢神经系统疾病的病史，例如视神经炎 (optic neuritis，ON)、横贯性脊髓炎或半球及脑干相关综合征；（3）无脑病表现（例如不能由发热解释的意识或行为改变）；（4）与MS基于MRI诊断的特性不符。

1.3  儿童CIS与儿童MS的关系及影响因素
从概念上讲，CIS这个术语最好应用于真正意义上孤立、单相的脱髓鞘事件（尽管发病的临床特征可能是单灶或多灶性的）。无脑病发生的患者随后MS的患病概率增大，但是有研究认为发生脑病并不意味着MS的发生概率下降。纵向研究清楚地表明，突发中枢神经系统脱髓鞘病变患儿第一次就诊、头颅MRI正常时，被诊断为MS的概率是非常低的。例如35位视神经炎患儿，在平均随访2.4年后，有13例（36%）发展为MS，这13例病初均有脑部白质病变，而病初头颅 MRI正常的患儿均未记录到发展为MS。与此类似，横贯性脊髓炎的患者神经和影像学表现仅限于脊柱时，诊断MS的概率也低。相对于成人CIS，儿童CIS研究的随访时间相对较短。经过20年随访，21%的脑部基底节区MRI正常的CIS成人患者发生第二次临床事件，被诊断为MS。因此，儿童纵向研究随访时间需延长以确定是否有相似的结果。既往研究发现，头部MRI出现病灶、脑脊液寡克隆条带（oligoclonal band，OCB）阳性、环境因素（如光照时间少、维生素D缺乏、EB病毒感染）等都是临床孤立综合征转化为多发性硬化的预测指标，但缺乏特异性。根据笔者经验，转变为MS的CIS患者视力损害较未转变为MS者更为显著。鉴于目前检测技术的局限性，只有MRI及脑脊液OCB检查在临床上广泛应用于CIS预后判断。临床工作者应综合临床特征及影像学、实验室等多方面信息，及早判断CIS向MS转归的趋势，早期给予免疫调节治疗，可以延缓CIS向MS进展，减少患者功能损害、改善预后。

2.1  儿童ADEM命名
ADEM是具有遗传异质性的综合征，而不是特定的疾病。“脑病”的概念是通过专家共识方式定义的，提出有意识改变（比如昏迷、嗜睡）或者行为改变，但不能由发热、系统性疾病或癫痫发作来解释。ADEM典型的病程是单相的，而且单相性确认是回顾性的，需要长时间观察。ADEM的临床症状和影像学特点的严重程度可以波动，在最初3个月内可演变；“第二次事件”是指至少3个月后出现新的症状，与是否使用类固醇激素无关。

2.2  2012版儿童ADEM的诊断标准
2012版儿童ADEM诊断标准需要满足以下条件：（1）第一次发生的多灶性临床中枢神经系统事件，推定是炎症性脱髓鞘性原因；（2）不能由发热解释的脑病症状；（3）发病3个月或以上没有新的临床或MRI表现出现；（4）急性期（3个月内）头颅MRI异常；（5）典型头颅MRI表现：①弥漫性、边界模糊、范围1-2cm的病灶，主要累及脑白质；②脑白质区T1低信号病变少见；③可存在深灰质区病变（丘脑和基底神经节）。

2.3  多相型儿童ADEM
IPMSSG修订的2007版ADEM定义指出，诊断为ADEM的患儿中约10%遭遇第二次ADEM打击（伴有脑病），典型表现发生在初次发病的第2至第8年。然而，有研究发现，117例儿童ADEM病例中仅有2例（1.7%）诊断为MDEM。由 于MDEM较低的发病率，MDEM诊断标准被重新修订，突出了以下特点：间隔至少3个月以上的两次ADEM发作，没有进一步的事件发生；第二次ADEM事件可以是新发的，也可以第一次神经系统症状、体征或MRI表现再现。ADEM后再一次非脑病样表现的复发事件经常不被诊断为MDEM，而是预示一次慢性紊乱，常常被诊断为MS或NMO。

2.4  ADEM可能为儿童MS的首发表现
有时儿童ADEM出现第二次临床事件时方考虑到MS的诊断，因此ADEM发生时就要考虑MS的可能性，此类研究需要大样本分析。一份关于ADEM（符合2007版诊断标准）的前瞻性研究显示，132例被诊断为ADEM的患儿，有24例（18%）遭受第二次临床事件，最终被诊断为MS。但也有研究显示，适用 2007版诊断标准的ADEM发展成为MS的概率较低，为2%-10%。80%的复发ADEM患者发生第二次事件是在最初起病的2年内。MDEM与MS有时难以鉴别，IPMSSG提出，在初次ADEM后出现第二次临床事件的情况下需要满足以下三个条件，才能作出MS的诊断：（1）无脑病发生；（2）发生在神经系统疾病发生后3个月或以上；（3）与新的 MRI 表现联系起来，在空间表现上与重新修订的影像学诊断标准一致。一般认为大范围、双侧对称性累及皮层下白质、脑干、深部灰质者倾向于MDEM ，而室周的小病灶、缺乏双侧弥漫性病变以及存在黑洞征、存在2个或以上的室周病变多见于MS。

2.5  ADEM可能为儿童NMO的首发表现

有时儿童ADEM后出现第二次临床事件，会考虑NMO的诊断，如果抗水通道蛋白-4抗体阳性，有助于NMO的诊断。

2.6  儿童ADEM的实验室和MRI表现
儿童ADEM缺乏特异性的实验室改变。由于儿童ADEM与感染及免疫有关，血液中白细胞数可偏高。部分病例可以找到相关病毒感染的免疫学证据，在血清中检测到相关免疫球蛋白滴度异常升高。其脑脊液可正常，也可出现白细胞数升高（以淋巴细胞升高为主），可有蛋白轻度升高。大多数患者脑脊液中均无 OCB，血清抗水通道蛋白-4抗体阴性，血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗体存在，但通常存在时间短。

儿童ADEM患者的头部MRI表现为多病灶性，其中大多数范围较大（1-2cm），14%-30%的病例中出现一个或多个病灶的钆增强。单相型ADEM在灰质出现低信号或等信号或在白质出现持续低信号都不常见。儿童ADEM头颅MRI的典型表现是双侧多发不对称的、边界不清的信号，T1呈等信号或高信号，T2加权、Flair呈均匀或稍不均匀高信号。钆增强后部分病灶可有强化，其形态无特异性，可呈斑点、结节样、散在结节样、不成形、脑回样、规则或不规则的环形强化。位于丘脑和基底节的病变，ADEM比MS更典型。区分ADEM和MS的MRI特点有：（1）ADEM病灶呈低信号改变，两个或以上脑室周围病灶少见；（2）ADEM患者在脊髓也有病灶，但MS一般没有；（3）ADEM相关的病灶较大且相互融合，累及白质，但是类似于MS的小病灶也有报道。ADEM病灶常常可观察到广泛的灶周水肿。胼胝体受累较少。尽管白质受累占优势，灰质亦可受累，尤其是基底神经节、丘脑以及脑干。近皮质及深部灰质受累较脑室旁白质多见，而MS相反，这是MRI上鉴别ADEM和MS的相对可靠指标。

3.1  2012版儿童MS诊断标准
2012版儿童MS的诊断标准需要满足以下任一条件：（1）两种或以上非脑病性的临床中枢神经系统事件，推定是炎症性原因，距离30d以上，中枢神经系统受累区域不止一处；（2）一次非脑病发作事件，与MRI表现联系起来，符合 2010年修订的McDonald诊断标准在空间上的表现，MRI随访发现至少一处新增的增强或非增强病灶，符合2010版McDonald诊断标准在时间上的表现；（3）第一次ADEM发作后三个月或更长时间出现非脑病性临床事件，新发MRI病灶符合2010版McDonald诊断标准在空间上的表现；（4）第一次、单一的急性事件，不满足ADEM诊断标准，MRI表现与2010版McDonald诊断标准在空间和时间上的表现吻合（适用于≥12岁儿童）。

3.2  儿童MS磁共振表现

表2列举了一些儿童MS的MRI特点，有助于明确儿童MS的诊断和首次发作后复发风险的评估。中枢神经系统脱髓鞘事件首次临床发作，MS的头颅MRI表现比ADEM更具预测性，包含脑室周围病灶、T1加权低信号灶和双侧边缘清晰的斑块。2010版McDonald诊断标准虽在成人MS的研究基础上得出，但对儿童MS的早期诊断仍具参考意义。IPMSSG 2012版关于MRI表现的阐述较2007版更具体详细，然而对年幼MS患者早期诊断和疾病发展的预测价值较低，因此仍需进一步研究和修订年幼MS患儿具体详实的MRI诊断标准。

3.3  儿童MS诊断时需要注意的几个问题
（1）原发性进行性MS在儿童极为罕见。如果有发育迟缓的病史，继之出现进行性神经系统发育倒退，则不太支持儿童MS诊断。（2）某些初发的临床特征起初并不能归入某一特定的疾病或综合征诊断中，但预示着可能随之患有MS或其他慢性炎症性脱髓鞘疾病。比如患ON的ADEM患者，MRI只显示初始病灶的演变，未出现新发病灶，但该患者随后发生NMO、慢性复发性炎症性视神经病变或者MS的风险非常高，需要紧密随访。（3）ADEM患者没有进一步临床事件发生，但随后新发的MRI表现符合MS在空间和时间上影像学诊断标准的，目前也没有归入儿童MS诊断中，此类患者需要紧密随访。（4）12周岁以下儿童MS的临床表现不同于成人MS。关于12周岁以下儿童的MS是否在临床特征、疾病过程、MRI表现或管理上与年长儿及成人有所不同，2007版诊断标准没有明确提出。后续就上述问题进行了研究：相比年长或成人患者，年幼MS患者在最初发病时的表现与ADEM更相似；在疾病早期会出现范围较大的、脑白质为主的病变，脑脊液寡克隆条带鲜有阳性。然而，无论发病年龄，95%的儿童MS遵循复发-缓解的规律 。因此，诊断标准的完善有赖于进一步的前瞻性研究。

4.1  2012版儿童NMO诊断标准
2012版儿童NMO诊断需要满足以下条件：（1）视神经炎；（2）急性脊髓炎；（3）3项支持性诊断标准中至少满足2项：①连续脊髓MRI提示病灶扩大到至少3个椎体节段；②头颅MRI不满足MS诊断标准；③抗水通道蛋白-4抗体阳性。

4.2  关于儿童NMO的认识
儿童NMO是一种主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要表现为脊髓3个节段以上的肿胀和软化，病理示灰白质的损伤及髓鞘、轴索破坏，有不同程度的血管周围炎性细胞浸润。NMO既往被认为是MS的亚型，但近年发现其在免疫机制、临床和影像学表现、病理改变及治疗等方面均与MS不同。

近年来关于儿童NMO的研究进展迅速，鉴于其临床和MRI特点，IPMSSG提出2012版儿童NMO诊断标准，其意义在于：更能体现儿童患者NMO的疾病谱（如复发的ON或TM，血清抗水通道蛋白-4抗体阳性）；儿童NMO在临床复发时可与ADEM的临床特点类似；儿童NMO患者的头颅MRI异常可出现在初次或第二次临床事件中，病变主要出现在幕上区、脑干（出现在第四脑室、下丘脑或两者兼有）。

综上所述，2012版IPMSSG CNS获得性脱髓鞘疾病诊断标准提高了对儿童ADEM的认识。在儿童MS方面的研究也更加深入，如：认识到儿童MS比成人MS有更频繁地复发，进行性发病者少见；<12岁儿童的MS初次发病时在临床和影像学上的表现不同于成人；儿童MS需要在诊断后立即治疗以改善预后。在儿童NMO方面IPMSSG更为清晰得表述了其疾病谱。但未来的研究任务还很艰巨，比如：如何以对照研究来检验2012版诊断标准是否合理；检验所提出的“脑病”概念是否合理；阐述MOG抗体阳性的疾病谱；检验小于12岁儿童的诊断标准是否合理等亟待更完善和系统的研究。

中国当代儿科杂志  2016年12月第18卷第12期

作者：杨坤芳  陈育才（上海市儿童医院/上海交通大学附属儿童医院神经内科）