特发性炎性肌病(IIM)是一组具有临床异质性的自身免疫性疾病，主要表现为近端肌无力、血清肌酸激酶(CK)水平升高和肌电图呈现活动性肌病改变，尤以间质性肺病为代表的多系统损害、关节病变和肿瘤风险增加常见。在概念和分类上，皮肌炎(DM)、多发性肌炎(PM)和散发性包涵体肌炎(sIBM)等传统特发性炎性肌病类型已获公认。2004年，欧洲神经肌肉病中心(ENMC)发布特发性炎性肌病诊断标准，在分类中加入免疫性坏死性肌病(NAM)[亦称为免疫介导的坏死性肌病(IMNM)]，此后，这一特发性炎性肌病的新亚型逐渐受到关注。2015年，Dalakas进一步将特发性炎性肌病分为皮肌炎、多发性肌炎、散发性包涵体肌炎、免疫性坏死性肌病和重叠性肌炎共5种类型。与特发性炎性肌病的诊断发展历程相对应，2004年欧洲神经肌肉病中心的诊断标准不仅包括主要组织相容性复合物-1(MHC-1)和膜攻击复合物(MAC)两种免疫组织化学指标，还包括骨骼肌MRI和肌炎相关生物学标志物。本文综述特发性炎性肌病在诊断与临床分型方面的发展历程，重点介绍免疫性坏死性肌病及其肌炎相关生物学标志物、骨骼肌免疫表型和MRI等技术的应用，以利于临床明确诊断特发性炎性肌病。

一、特发性炎性肌病诊断与临床分型

随着数十年来对特发性炎性肌病认识的不断深入，陆续提出多个特发性炎性肌病诊断标准。在皮肌炎/多发性肌炎诊断标准中获得公认并沿用至今的是1975年Bohan和Peter诊断标准(简称B/P标准)，包括临床表现、血清肌酸激酶、肌电图、病理学和典型皮损共5个方面，根据该标准，多发性肌炎是在缺乏典型皮疹且无其他神经肌肉病证据基础上的排除性诊断。1995年，Tanimoto等建议在皮肌炎的诊断中加入血清抗Jo-1抗体；1997年，Targoff等提出加入肌炎特异性抗体(MSA)，表明肌炎相关生物学标志物作为实验室诊断指标逐渐受到重视。1991年，Dalakas提出新的皮肌炎/多发性肌炎诊断标准，并于2003年进一步修订，该标准强调免疫组织化学染色的重要性，提出CD8/MHC-1阳性复合物是多发性肌炎的明确诊断标准，MHC-1弥漫性阳性而无CD8阳性细胞浸润者拟诊为多发性肌炎。与B/P标准相比，Dalakas标准更重视免疫组织化学染色在诊断中的作用，具有更高的敏感性和特异性，减少不同研究者之间的差异。2004年，欧洲神经肌肉病中心在制定特发性炎性肌病诊断标准时将皮肌炎的诊断更为细化，分为确诊(definite)皮肌炎、拟诊(probable)皮肌炎、无肌病性(amyopathic)皮肌炎、无皮损的可疑(possible)皮肌炎共4种亚类。与Dalakas标准相比，2004年的诊断标准进一步增加诊断指标，在影像学方面，将骨骼肌MRI显示弥漫性或局灶性水肿作为提示炎症性改变证据；在免疫组织化学染色方面，除MHC-1广泛性表达上调外，将膜攻击复合物沉积于毛细血管壁作为提示特发性炎性肌病的指标。

“包涵体肌炎”的概念最早于1971年由Yunis和Samaha提出，至1978年，Carpenter等确立其为独立疾病实体，直至1995年，Griggs等正式提出包涵体肌炎的临床和实验室诊断标准，由此确立“散发性包涵体肌炎”的临床病理学概念。1998年，Askanas和Engel将临床病理改变与包涵体肌炎相似而缺乏炎性细胞浸润的一组镶边空泡肌病定义为“遗传性包涵体肌病(hIBM)”，将原“包涵体肌炎”命名为“散发性包涵体肌炎”并且界定二者的划分。我国也于2003年制定出包涵体肌炎的诊断标准。上述诊断标准均高度重视病理改变，包括炎症性改变伴单核细胞侵入非坏死肌纤维、镶边空泡、光学显微镜下淀粉样物质沉积或电子显微镜下15-18nm的管丝包涵体。2003年的Dalakas修订标准在上述病理改变基础上加入空泡内磷酸化神经丝蛋白SMI-31阳性沉积物和CD8/MHC-1阳性复合物，仍强调免疫组织化学染色对特发性炎性肌病的诊断价值。然而，近年的散发性包涵体肌炎研究趋势更加突出临床表现在诊断中的地位。2013年，欧洲神经肌肉病中心发布的散发性包涵体肌炎诊断标准强调临床表现与病理改变并重，除镶边空泡、肌内衣炎性细胞浸润和超微结构示15-18nm管丝包涵体外，将MHC-1表达上调作为病理学诊断指标；除β-淀粉样蛋白(AB)外，其他蛋白沉积如SMI-31、相对分子质量为43×10^3的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)和P62也可以作为支持诊断指标，其中P62具有较高的敏感性和特异性。尽管该标准因临床应用时间短而难以全面评估，但最近的一项临床研究显示，其对散发性包涵体肌炎的诊断灵敏度高达84％。

“坏死性肌病(NM)”的概念基于病理改变，定义为散在分布的坏死肌纤维伴巨噬细胞吞噬，缺乏或仅少量T淋巴细胞浸润，除免疫学因素外，此种病理改变也可出现于肿瘤以及感染性、中毒性和内分泌性肌病。“坏死性肌病”并非新的病理学概念，早在1963年即由Krolikowska等提出，直至1991年，此类患者的肌肉病理学发现毛细血管壁增厚、膜攻击复合物沉积且对免疫治疗有效，方提示其可能为免疫介导的疾病。参照B/P标准，免疫性坏死性肌病多诊断为可疑多发性肌炎，例如，van der Meulen等根据B/P标准对165例肌炎患者进行分类，皮肌炎59例占35.76％、确诊多发性肌炎9例占5.45％、可疑多发性肌炎的免疫性坏死性肌病32例占19.39％；Chahin和Engel在43例病理诊断为多发性肌炎的患者中发现16例(37.20％)临床表现符合散发性包涵体肌炎。2004年，欧洲神经肌肉病中心正式确立免疫性坏死性肌病诊断标准，除存在炎症性活动性肌病临床表现和符合坏死性肌病基本病理改变外，还包括骨骼肌MRI短时间反转恢复(STIR)序列显示肌肉组织弥漫性或斑片样异常信号、血清肌炎特异性抗体呈阳性、光学显微镜下膜攻击复合物沉积于小血管壁和电子显微镜下管杆毛细血管，上述3项指标充分反映出2004年的诊断标准对肌肉影像学、血清免疫学和免疫病理改变的重视。

二、肌炎相关生物学标志物

肌炎相关生物学标志物，尤其是肌炎特异性抗体如抗氨基酰tRNA合成酶抗体、抗信号识别颗粒(SRP)抗体和抗Mi-2抗体，均与特发性炎性肌病临床分型和发病机制相关，并于1997年纳入改良B/P标准中。来自欧洲6个研究中心的数据表明，有3％，6％的特发性炎性肌病患者血清抗SRP抗体阳性，而国内患者这一比例高达13％。研究显示，血清抗SRP抗体与免疫性坏死性肌病相关，约20％患者血清抗SRP抗体阳性。近年新发现的一系列肌炎特异性抗体均与免疫性坏死性肌病和重症皮肌炎有关，如Christopher-Stine等和Watanabe等在免疫性坏死性肌病患者血清中发现相对分子质量为200×10^3和100×10^3的自身抗体，而且这些患者他汀类调脂药应用史高达87％。此后证实3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)识别相对分子质量为100×10^3的自身抗原。Mammen等研究显示，750例拟诊炎性肌病患者血清抗HMGCR抗体阳性率为6％(45/750)，约92.31％(24/26)的50岁以上患者有他汀类调脂药应用史。Kassardiian等统计显示，免疫性坏死性肌病患者血清抗HMGCR抗体阳性者占1/3，超过血清抗SRP抗体的1/4，提示血清抗HMGCR抗体检测在免疫性坏死性肌病诊断中的必要性。其他抗体如血清抗转录中介因子1-γ(TIF1-γ)抗体主要见于青少年型和20％-30％的成年型皮肌炎患者，尤其在50岁以上患者中与副肿瘤综合征(PNS)有关；抗核基质蛋白2(NMP2)抗体主要见于25％的青少年型皮肌炎患者，很少与成年型多发性肌炎有关；抗黑色素瘤分化相关基因-5(MDA-5)抗体与无肌病性皮肌炎相关。

三、病理改变及发病机制

骨骼肌病理改变是不同类型特发性炎性肌病的诊断依据。病理生理学机制为多发性肌炎是T淋巴细胞介导的免疫反应，皮肌炎是体液免疫介导的微血管病变，包涵体肌炎是T淋巴细胞为主的免疫反应和肌纤维变性，免疫性坏死性肌病的发病机制至今尚未明确，抗SRP抗体阳性患者可见肌内衣结缔组织增生、肌内衣毛细血管扩张和膜攻击复合物沉积于毛细胞管壁，提示体液免疫介导的微血管病变参与发病机制。约有75％抗SRP抗体阳性的免疫性坏死性肌病患者肌纤维MHC-1表达上调，抗HMGCR抗体阳性患者也可见肌纤维MHC-1持续性表达上调和再生的肌纤维抗HMGCR抗体水平升高，约70％的抗HMGCR抗体阳性患者有他汀类调脂药应用史，推测抗HMGCR抗体阳性的免疫性坏死性肌病患者并不完全具有他汀类调脂药依赖性，该抗体可能参与体液免疫，通过细胞因子和补体系统介导免疫反应致肌肉损害。

四、临床表现

不同类型特发性炎性肌病的临床表现常具有共性，其中，皮肌炎的临床疾病谱最广泛，包括皮损合并肌炎的经典皮肌炎、寡肌病性/无肌病性皮肌炎、以系统表现为主的皮肌炎、合并肿瘤的皮肌炎或皮肌炎重叠综合征。典型皮肤改变是诊断皮肌炎有价值的体征，皮下钙化多见于儿童皮肌炎患者，技工手多见于抗合成酶抗体综合征患者。皮肌炎肌肉改变一般呈急性或亚急性、对称性近端肌无力，以上肢为主，累及躯干肌、颈肌和吞咽肌，严重时可出现呼吸肌受累甚至成为首发症状，可伴肌肉疼痛和皮肤肿胀。多发性肌炎的肌无力表现与皮肌炎相似，由于无皮疹，其诊断延迟较皮肌炎更突出。对于出现短暂性或不典型皮疹的早期皮肌炎患者而言，行肌肉组织活检术前常诊断为多发性肌炎或其他非炎性肌病。除散发性包涵体肌炎外，特发性炎性肌病合并其他类型自身免疫性疾病均不少见，其中合并肿瘤的发生率高达45％。免疫性坏死性肌病根据发病危险因素可以分为他汀相关性、肿瘤相关性、结缔组织病相关性和特发性免疫性坏死性肌病，根据实验室检查结果可以分为伴抗SRP抗体、伴抗HMGCR抗体以及一系列抗体或病因未明的免疫性坏死性肌病。梅奥诊所2004年1月1日一2013年12月31日经临床和病理学明确诊断的63例免疫性坏死性肌病患者中13例(20.63％)血清抗SRP抗体阳性，17例(26.98％)血清抗HMGCR抗体阳性；46例(73.02％)以下肢无力为主，26例(41.27％)出现远端肌无力，22例(34.92％)出现吞咽障碍，23例(36.51％)出现呼吸困难；22例(34.92％)有他汀类调脂药应用史，6例(9.52％)合并肿瘤，3例(4.76％)合并结缔组织病；未发现抗体阳性或服用他汀类调脂药是否对患者临床表现、病程和预后产生影响。研究显示，抗SRP抗体阳性的免疫性坏死性肌病患者肌无力进展速度和严重程度重于多发性肌炎，且发病年龄早的患者临床症状更严重；而抗HMGCR抗体阳性的免疫性坏死性肌病患者发病年龄较大、肌无力症状较轻。

五、骨骼肌MRI表现

在缺乏典型临床表现情况下，2004年欧洲神经肌肉病中心将肌肉MRI检查作为特发性炎性肌病特别是免疫性坏死性肌病的诊断标准。STIR序列可以较好地显示弥漫性或局灶性骨骼肌水肿信号，而T1WI所示的脂肪浸润常出现在病程较长的特发性炎性肌病患者中。有研究显示，约87％的多发性肌炎和82％的皮肌炎患者骨骼肌MRI异常，这一比例与出现活动性肌酸激酶水平升高和肌电图异常比例基本一致。皮肌炎肌筋膜和结缔组织分隔的水肿较肌肉更明显；皮肌炎/多发性肌炎腘绳肌、股四头肌、臀肌和内收肌水肿可以更好地反映活动性特发性炎性肌病；而免疫性坏死性肌病不仅骨骼肌水肿显著，亦常见脂肪浸润和肌萎缩。超过80％的抗SRP抗体阳性的免疫性坏死性肌病患者出现骨骼肌水肿，尤以股四头肌、股二头肌和大收肌受累严重；约1/3患者出现明显脂肪浸润，尤以腘绳肌和大收肌明显，其他类型的免疫性坏死性肌病特征性骨骼肌MRl改变尚无明确结论。骨骼肌水肿/脂肪浸润程度的分级可以较好地反映疾病活动性。特发性炎性肌病主要检测近端肌肉，指深屈肌有望成为散发性包涵体肌炎的检测部位，尽管已在儿童患者中进行全身肌肉MRI检查的尝试，但其敏感性和特异性与近端肌肉MRI检查相近。

综上所述，特发性炎性肌病是一组以肌肉炎症性改变为核心、复杂的具有广泛临床异质性的免疫介导性疾病，其基于临床、病理学和免疫学基础的临床分型和相应诊断标准一直在进行修订和补充，这些变化充分反映出对特发性炎性肌病发病机制和病因学研究的深入。免疫性坏死性肌病作为较晚被确认的特发性炎性肌病类型，临床并不少见，然而在临床表现、免疫学标志物、影像学和病理学等方面仍存在较大的研究空间，值得给予更多的关注和探讨。

中国现代神经疾病杂志  2016年10月第16卷第10期

作者：张巍（北京大学第一医院神经内科）