神经疾病(cranial neuropathy，CN)主要包括特发性偏侧面肌痉挛(hemifacial spasm，HFS)、原发性三又神经痛(trigeminal neuralgia，TN)、原发性舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia，GN)等疾病。临床研究表明，小脑脑桥角(cerebellopontine angle，CPA)区血管压迫不同脑神经根进/出脑干区(root entry/exit zoon，REZ)可导致相应的脑神经疾病，即神经血管压迫(neurovascular compression，NVC)综合征。CPA区显微血管减压术(microvascular decompression，MVD)是公认的治疗脑神经疾病的首选外科方法。家族性脑神经疾病(familial CN，FCN)罕见，国外文献中偶见家族性TN(familial TN，FTN)、HFS(familial HFS-FHFS)和GN(familial GN，FGN)的报道。FHFS最早见于1989年Friedman的报道，FFN最早见于1914年Patrick的报道。本文对文献报道的50余个家族性CN(familial CN，FCN)家系的临床特点、遗传模式、发病机制、治疗方法及疗效进行综述如下。

一、临床特点

1. 侧别：在被统计的122例FCN患者中，左右侧发病比为1.4:1.0(65/46)，另有11例为双侧发病。FCN左侧易发的特点与散发性HFS相符，可能与椎动脉左侧优势的解剖学特点有关。Miwa等将21例(10例为Miwa等报道，11例为文献报道)FHFS与111例散发HFS的患病侧别进行比较，显示散发HFS的左侧患病率为48％，FHFS为85.7％(18/21)，两者差异有统计学意义(P<0.01)；他推测可能与面神经核的功能性优势有关，即右侧大脑半球在面部肌肉的随意运动上占有优势，核上双侧支配特点导致左侧被易化控制，从而更易导致痉挛。也有学者认为，左侧的延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla，RVLM)接受了由心房心室受体到孤束核的迷走神经的大部分传入冲动，造成RVLM的高易感性，从而导致左侧更易受累。但Park等的研究数据并不支持该观点，其FCN的患病侧别比为1:1(10/10)。而Lagalla等观察到右侧FHFS更多见(左:右=1:3)，推测FHFS的患病并无侧别差异。此外，有研究显示，双侧FTN也较常见。Harris统计双侧FTN的发生率为19％(4/21)。Pollack等也观察到与散发性TN相比，双侧TN更易出现在FTN中(17％对比4.1％，P<0.01)。

2. 年龄：Argenta在观察一个意大利家庭3例FTN患者(女1例，男2例)中发现，FTN具有相对低龄发病现象，其平均发病年龄为20岁左右。而Braga等发现，在FTN患者中，其后代发病年龄较上一代提前约10岁；Kirkpatriek报道的4例FTN患者中，第2代的3例患者发病年龄分别为47、40、30岁；CaNer等在对FHFS患者的报道中也有类似发现(发病年龄分别为第1代62岁、第2代28、27岁)。Gupta等观察到FTN的发病年龄不一，但偶尔会提前发病(第1代64岁，第2代42岁、36岁)。Smyth等报道的4例FTN患者的发病年龄分别为45、45、32、24岁。但Miwa等报道的FHFS病例的发病年龄均在40岁之后，与散发性HFS患者的发病年龄差异无统计学意义。Lagalla等统计的FHFS患者的发病年龄也均在60岁左右。1991年，Coad等报道的FHFS患者中，年龄最小者为47岁，后代也并无在32-40岁发病者。Park等的研究显示，FHFS的平均年龄为(46.5±9.9)岁，高于散发HFS的(40.7±10.7)岁，但差异无统计学意义(P=0.187)。目前，FCN患者的平均发病年龄是否偏小尚无定论，其与遗传间的关系也不明确。

3. 症状：文献报道的FCN患者的症状与散发性脑神经疾病患者类似，大部分较典型。但有学者仍发现代间存在差异。Friedman等报道第2代HFS的症状较第1代轻。Carter等报道的FHFS患者的症状均较典型，而第1代症状相对较重，表现为睁眼困难。文献报道，FTN中的患者症状均较为典型，以累及三叉神经第2、3支较为多见；但Gupta等报道的3例FTN患者均只累及第1、2支。虽然FCN发病的症状及严重程度代间存在差异偶见报道，但大部分与散发者类似，其与遗传间的关联还有待进一步探究。

二、性别及遗传模式

在本综述所有被统计的病例报道中，女、男比例为1.6:1.0(89/54)，更多见于女性，被认为FCN是常染色体遗传病(autosomal dominant，AD)的证据之一。但各家报道中对遗传模式的推测各有不同。Friedman等报道了1个家系3代5例FHFS患者(男2例，女3例)，并开始对FCN的遗传模式进行探讨。Carter等报道了1个家系中连续3代3例女性患者，推测其遗传模式为AD，相同推测的研究较为多见。此外，Coad等报道有2/3的家系仅存在2或4代连续遗传，推测为低外显性。与此相反，Lagalla等报道了1个家系3代7例HFS患者(女4例，男3例)，其中第2代3例(女2例，男1例)均患病，推测FHFS为高外显率AD，不除外伴性染色体遗传。Friedman等描述了1个家系2例男性患有FHFS，另外l例胞弟患有周围性面瘫，因3例患者局限于同一代，故而推测为退行性AD。另外，Coffey等报道了1个家系3代4例患者同时患有FTN和腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth，CMT，亦称为遗传性运动感觉神经病)，CMT多数呈常染色体显性遗传，也可呈常染色体隐性或X-连锁遗传，推测两者的遗传模式可能存在相关性。截止到目前为止，还不能确定FCN的遗传模式，尽管存在显性AD的特征，但FCN是否存在遗传基因及其如何表达仍需进一步研究证实。

三、发病机制

基于对散发性CN发病机制的理解及MVD手术治疗FCN的有效性，NVC仍被广泛认为是FCN的根本病因。另外有部分学者推测了FCN发生的深层内在机制。

1. 后循环变异：Park等报道的10例FHFS患者中，6例的责任血管均为椎动脉，且先证者责任血管形态与同家族的其他患者相似(迂曲延长的椎动脉挤向患侧)。据此推测，椎-基底动脉系统的血管变异可能为该家系FHFS的病因，但并未进一步探究其遗传机制或基因改变。Smyth等推测FTN与常染色体遗传性血管变异疾病有关系，比较分析了FTN与遗传性毛细血管扩张征(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)、I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)、常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subeortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、脑视网膜血管瘤病(yon Hippel-Lindau disease，VHL)、多囊肾病(polycystic kidney disease，PKD)、海绵状血管畸形、动静脉畸形等的差异，发现FTN与转化生长因子β受体(β receptor of transforming growth factor，TGF-β)、遗传性出血性毛细血管扩张(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)、肿瘤抑制基因CCM1(7号染色体，海绵状血管畸形)、干扰素α、β(可能与9号染色体上肿瘤抑制基因mts-1、mts-2相关的静脉畸形)、Nortch3蛋白无关；研究表明，FTN的血管变异与已知常染色体遗传血管畸形的遗传方式不同，推测可能与后颅窝的脉管系统变异有关。

2. 高血压：尽管高血压等引发后循环压力改变等疾患与FCN的关系未被广泛提及，但仍有学者提出其二者可能存在相关性。Kobata等发现，在有症状的血管压迫脑神经的患者中，高血压及高龄所占比率很高，认为高血压可能是发病的原因之一。Sendeski等认为，动脉高压会加重NVC。NVC后迟发性表现可能是由于动脉粥样硬化的进展及长期高血压导致的机械性损伤，故导致脑神经疾病好发于中老年人。Sandell等在一项回顾性分析中发现，61例HFS患者均患有高血压，243例TN患者中240例患有高血压。通过对性别、年龄调整分析后认为，HFS患者中高血压明显高发，具有高度的相关性；而在TN患者中高血压高发的现象并不明显，并推测RVLM的NVC或许是原发性高血压的原因(交感神经紧张、持续性外周血管高抵抗)。但该研究只证明了CN可能与高血压相关，但因果关系尚待进一步验证。在本文统计的遗传家系中，有7个家系明确提及既往有高血压病史，但高血压与FCN的关系并不明确，仍需进一步论证。

3. 脑神经解剖的变异：Lagalla等对比FHFS发病的先天及获得性因素，认为在家族性患者中面神经直径更大，导致REZ区的增大可能是遗传因素之一，并推测三叉神经和舌咽神经痛的发病也可能是这个原因。Guclu等测量了面神经、听神经和舌咽神经REZ区中枢髓磷脂(central myelin portion，CMP)的长度和体积等参数，其中面神经CMP的长度为(2.86±1.19)mm，体积为(4.43±2.55)mm3；三叉神经的CMP长度为(4.19±0.81)mm，体积为(24.54±9.82)mm3，其直径最长、体积最大；舌咽神经CMP部分是最短的，其长度和体积分别为(1.51±0.39)mm和(1.55±1.08)mm3；相对面、舌咽神经而言，三叉神经CMP较大的面积和体积可能是TN高发的原因之一；临床研究表明，TN的年发病率为4.3/10万，HFS的年发病率为0.77/10万，而GN的年发病率仅为0.062/10万。张黎等回顾性分析采用MVD治疗的1221例HFS患者中，10例(0.82％)面神经根存在解剖变异，面神经根出脑干区距离听神经根进脑干区均大于10 mm，提示，脑神经解剖变异可能是FCN的发病原因。也有学者报道，小脑绒球增大导致的“神经-神经”压迫可能是发病原因。但脑神经变异的家族遗传性目前仍无数据分析及论证的报道。

4. 后颅窝容积小及骨发育异常：Takada等报道了1例TN伴软骨发育不全的患者，软骨发育不全为常染色体遗传疾病，主要特征为骨不对称畸形；该患者的病因为颅骨发育不全导致后颅窝拥挤进而产生NVC；MVD术后疼痛消失，随访18个月无复发。Obrador等报道1例因骨发育不良致严重畸形导致基底动脉压迫三叉神经的患者，行颞下硬膜外探查见颞骨岩部隆起推挤颅中窝结构，打开硬膜后行三叉神经感觉根切断，术后疼痛消失，随访10个月未复发。Felicio等回顾性分析103例HFS患者，并寻找HFS与Chiari畸形I型(Chiari type I malformation，CIM)的关系，发现5例HFS伴发CIM，其临床表现与散发性HFS无明显差异，平均发病年龄为39岁，均有明显的短粗脖颈表现，通过颅脑影像学检查推测可能的病因为后颅窝狭小导致NVC。2005年，Ugur等描述1例Dandy-Walker畸形伴TN患者，Dandy-Walker畸形是一组以后颅窝囊肿、小脑蚓部发育不全、脑积水为特征的先天性中枢神经系统畸形，被认为是一种多因子遗传性疾病，第9号染色体变异(数目异常、9号染色体四体及部分性及完全性三体)与其密切相关。因此，FCN发生的内在机制中可能包括遗传因素导致的后颅窝容积小及骨发育等异常。

5. 分子及基因学机制：Han等推测FCN与血管变异基因相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)可能有关，如亚甲基四氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶增强子区、内皮型一氧化碳合酶、血管内皮生长因子等的多态性；他测量了43例FHFS患者和207例健康对照者上述各基因的SNP位点，但两者间差异均无统计学意义。FCN与血管变异基因的相关性仍需进一步探究。

除此之外，脑神经高易感性也被广泛推测，其中调控膜钙离子通道、痛觉阈值改变等可能参与TN的发病。Knight等将P/Q型钙通道阻滞剂(ω-agatoxin IVA)注入小鼠脑干腹外侧导水管周围灰质区后，检测其痛觉传递等发现，疼痛易化扩大了143％(P<0.0001)，据此推测对P/Q型钙通道的基因修饰可导致三叉神经痛觉兴奋性阈值改变。Meunier等发现，小鼠前脑啡肽A可能参与三叉神经痛觉的传导。但至今还未检索到相关的人体研究报道或相关的遗传性论据，针对FCN的分子及基因学研究还有待进一步开展。

四、治疗方法及疗效

与散发性脑神经疾病一样，MVD仍是FCN最有效、安全的外科治疗方法。Park等报道在50％的FHFS中，术前MRI可发现迂曲的椎-基底动脉，而在散发性HFS患者中这一比例仅为11％；手术证实，10例FHFS患者中6例责任动脉为椎动脉，与散发性HFS相比，FHFS中椎动脉是更为常见的责任血管(P<0.05)。Miwa等描述了5个FHFS家族共10例患者，在2例症状典型的患者中，神经影像学检查提示有椎动脉粥样硬化后的迂曲延长改变；3例行MVD，术后抽搐消失。Takada等在FTN患者MVD术中发现，颅骨发育异常导致的CPA狭小者，术后疗效佳。Gupta等在3例FTN患者MVD术中发现，责任血管分别为小脑前下动脉、小脑上动脉、岩上静脉，术后均有效。张黎等报道1例FCN家系3代5例患者7侧病变，其中3例行MVD后均治愈，与其散发CN行MVD疗效类似。文献中大部分FCN的MVD治疗结果均较满意，其中37例行MVD的FCN患者，1例出现术后患侧面瘫、3周后恢复，1例术后患侧听力丧失。

五、结语及展望

FCN的临床特点与散发性CN无明显差异，其内在发病机制可能与后循环解剖变异、血管迂曲硬化延长、脑神经变异及高易感性、骨发育异常、后颅窝容积狭小等有关。FCN是否为常染色体遗传、是否存在遗传基因仍有待进一步研究。与散发性CN相同，脑神经根MVD是治疗FCN有效、安全的首选外科治疗方法。

中华神经外科杂志  2016年7月第32卷第4期

作者：张瑜廉 张黎 于炎冰（卫计委中日友好医院神经外科）