抗神经元表面膜抗原抗体介导的自身免疫性神经综合征的临床、影像及病理学特点
近年来，一组抗体靶向细胞表面和突触表面的抗原受到关注，这些抗原与信号传递和塑性成形有关，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸受体（AMPAR）、γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI-1）、接触蛋白相关蛋白2（Caspr2）、接触蛋白2（Contactin-2）、甘氨酸受体、代谢型谷氨酸受体等。
NMDA受体
NMDAR是离子型谷氨酸受体，在突触可塑性和学习记忆中必不可少。NMDAR亚型NR1细胞外部分N端结构域是抗体靶向的抗原决定簇。抗NMDAR脑炎患者多有前驱症状，在病毒感染后数天至数周后出现精神异常、癫痫、意识障碍、运动障碍和自主神经失调等症状。临床预后与抗体滴度相关。抗NMDAR脑炎早期曾被认为好发于伴有畸胎瘤的女性，其他恶性肿瘤及红斑狼疮等自身免疫性疾病中亦有发现。新近发表的文献显示接近一半病例与畸胎瘤无关。在美国一项研究中显示，对于≤30岁的青年脑炎患者，抗NMDAR脑炎发病率明显超过某种病毒导致的脑炎。同时也发现65％的抗NMDAR脑炎患者不超过18岁。
电压门控钾通道
电压门控钾通道（voltage gated potassium channel，VGKC）相关的抗体见于神经性肌强直、边缘性脑炎、Morvan综合征等疾病。近来研究显示靶向于VGKCs亚型Kv1.1和Kv1.2的抗体实际上很少，而参与构成VGKC的LGl-1和Caspr2是主要的自身抗原，另外也有关于Contactin-2蛋白的个别报道。LGI-1蛋白是连接于突触前膜去整合素-金属蛋白酶23（ADAM23）和突触后膜ADAM22的分泌性突触蛋白，并与调节Kv1.1和Kv1.2以及与AMPA受体有关。LGl-1抗体与边缘性脑炎、癫痫和反复低钠血症有关，与肿瘤关系不大。Caspr2蛋白属于neurexin超家族，位于有髓轴突的近结旁区。如果破坏在周围神经和中枢神经轴突的Caspr2蛋白可发现钾通道的聚集明显减少。Caspr2抗体与自身免疫性脑炎、神经性肌强直和Morvan综合征有关。周围神经系统症状可早于或伴发于中枢神经系统症状。携带该抗体的患者多数不伴有肿瘤，少数出现于胸腺瘤中。Contactin-2蛋白又称TAG-1蛋白，属于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子。Contactin-2与Caspr2形成异二聚体，共同参与近结旁区钾通道的聚集。编码Contactin-2的CNTN2基因敲除小鼠在海马、嗅内皮质、小脑和嗅球表达的Caspr2和钾通道聚集数量减少，记忆学习能力下降，继发出现运动减少和步态失调。
AMPA受体
AMPAR是参与神经兴奋传递的离子型谷氨酸受体，是由4个亚基（GIuR1-4）构成的异四构体。GluR1和GIuR2组成的通道主要受兴奋的调节，对长时程突触可塑性有重要意义。AMPAR抗体与边缘性脑炎和精神疾病有关，主要发生于肺癌、乳腺癌和胸腺瘤。
GABAB受体
GABAB受体表达于突触前膜与突触后膜的G蛋白偶联受体。每一受体有B1和B2两个亚基构成。前者与激动剂结合有关，后者则影响细胞内的信号转导。抗体结合于受体B1亚基的细胞外部分。GABAB受体抗体阳性可见于边缘性脑炎，表现为严重的癫痫发作或癫痫持续状态。将近一半的GABAB受体阳性者伴有肺癌。目前发现血清Hu抗体阴性的小细胞肺癌相关的边缘性脑炎患者大多GABAB受体抗体阳性，而且这两种抗体很少合并出现。GABAB受体抗体可能是肺癌和自身免疫性脑炎患者中最常见的自身抗体。
电压门控钙通道
电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）抗体与Lambert-Eaton肌无力综合征密切相关，90％的病例阳性，通常表现为近端肌无力和自主神经症状。这些症状与自身抗体结合P/Q型VGCC引起神经肌肉传递中断有关。VGCC抗体相关的小脑变性患者脑活体组织检查发现小脑P/Q型VGCC减少，这一发现支持VGCC抗体在中枢神经系统具有致病作用。VGCC抗体携带者可有神经肌肉接头功能损害引起的小脑症状及其他副肿瘤综合征的表现，但也可能不出现任何神经系统症状。
甘氨酸受体
甘氨酸受体（glycine receptors，GlyR）是表达于脑干和脊髓的离子型受体。有报道在伴有强直阵挛的进展性脑脊髓炎和伴有肌强直、过度惊恐反应、复视、共济失调等症状的病例中发现抗GlyRα1亚基的抗体。这些病例激素治疗有效。
代谢型谷氨酸受体
代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluR）的第1组亚基由mGluR1和mGluR5组成，二者序列有高度同源性，但功能不同。mGluR5对于海马突触长时程抑制和学习有重要意义，而mGluR1对小脑快速突触传递特别重要。mGluR1抗体阳性患者尸检发现浦肯野细胞大量减少，剩存的神经元细胞突触分叉减少。mGluR1抗体首先报道于伴有霍奇金淋巴瘤的小脑性共济失调的病例，其后又有2例不伴霍奇金淋巴瘤的病例报道。最近在2例Ophelia综合征（少数霍奇金淋巴瘤患者出现的精神异常和认知记忆障碍）患者体内发现mGluR5抗体。
表1 抗神经元表面膜抗原抗体介导的自身免疫性神经综合征的临床特点
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注：SCLC：小细胞肺癌；NSCLC：非小细胞肺癌；ANPR：已报道的大概病例数；OCB：寡克隆带；GCS：糖皮质激素；IVIG：静脉注射丙种球蛋白；PE：血浆置换；IA：免疫吸附；AZT：硫唑嘌呤；MMF：吗替麦考酚酯
[参考文献]
1. Melzer N, Meuth SG, Wiendl H.Paraneoplastic and non-paraneoplastic autoimmunity to neurons in the central nervous system.J Neurol. 2013 May;260(5):1215-33.
2. 刘效辉, 杜怡峰.神经元抗原研究进展.中华神经科杂志.2014年第4期