抗神经元细胞内抗原抗体介导的自身免疫性神经综合征的临床、影像及病理学特点
从早期的副肿瘤综合征到当前关注的自身免疫性脑炎，神经免疫学领域对神经元抗原的研究逐渐增多。靶向细胞内细胞核或细胞质的抗原如Hu、Ri、Yo、Tr等，其相关的抗体与副肿瘤综合征关系密切，又称为肿瘤神经性抗原。另有一些抗体靶向细胞内的突触蛋白，如谷氨酸脱羧酶和双载蛋白，在突触囊泡融合和再摄取时，容易在抗体介导的免疫反应下受到破坏。
细胞核和细胞质抗原
现已发现多种抗体靶向神经元细胞内的细胞核或细胞质蛋白，如早期报道的Hu、Yo、Ri、Tr、PCA-2、Ma1和Ma2等。这些抗体多伴有恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺、卵巢癌等，因此又称为肿瘤神经性抗原，但抗体本身是否有致病性尚存争议。Hu抗体是靶向于神经元细胞核的相对分子质量为37 000-40000的蛋白，在鞘内合成，脑脊液中含量丰富。临床上约20％的小细胞肺癌患者血清Hu抗体阳性，但只有0.01％的患者出现神经症状。Yo、Tr和PCA-2抗体靶向于浦肯野细胞胞体和树突内的蛋白，与副肿瘤性小脑变性关系密切。与其他自身抗体不同的是，Tr抗体可只在脑脊液产生而血清中阴性。Ri抗体是靶向于神经元细胞核的相对分子质量为55000和80000的蛋白，一般见于中枢神经系统，常伴其他抗体阳性。Ma1和Ma2分别是神经元内相对分子质量为37000和40000的蛋白，二者在脑内和睾丸都有表达，其抗体与边缘性脑炎、脑干脑炎、过度睡眠等有关，常见于睾丸生殖细胞瘤。脑衰反应调节蛋白5(collapsin response mediator protein 5，CRMP5)是CRMP家族的胞质蛋白之一，对神经细胞的迁移、分化具有重要作用。有报道98.6％的高分化神经内分泌肺癌标本中表达CRMP5。CRMP5与边缘性脑炎、运动障碍性疾病、脱髓鞘周围神经病有关，已报道的肿瘤有肺癌、胸腺瘤、乳腺癌等。
细胞内突触抗原
谷氨酸脱羧酶(glutamie acid decarboxylase，GAD)是一种分布于突触前膜相对分子质量为65000的谷氨酸脱羧酶。与僵人综合征和小脑性共济失调有关，在边缘性脑炎和癫痫中也有报道。GAD65抗体增加脊髓神经元的兴奋性并导致运动神经元异常，这种异常可能与僵人综合征的发病有关。双载蛋白(amphiphysin)属于bin-amphiphysin-rvs(BAR)超家族蛋白，是突触囊泡循环中参与网格蛋白介导内吞作用的重要分子。双载蛋白和伴有乳腺癌的僵人综合征有关。
表1 抗神经元细胞内抗原抗体介导的自身免疫性神经综合征的临床特点
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注：SCLC：小细胞肺癌；ANPR：已报道的大概病例数；OCB：寡克隆带；GCS：糖皮质激素；IVIG：静脉注射丙种球蛋白；PE：血浆置换；IA：免疫吸附
[参考文献]
1. Melzer N, Meuth SG, Wiendl H.Paraneoplastic and non-paraneoplastic autoimmunity to neurons in the central nervous system.J Neurol. 2013 May;260(5):1215-33.
2. 刘效辉, 杜怡峰.神经元抗原研究进展.中华神经科杂志.2014年第4期