视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是中枢神经系统急性或亚急性炎性脱髓鞘性疾病。以往的NMO诊断标准要求视神经和脊髓受累，但临床也可能出现较局限的或较广泛的CNS受累。因此，2015年6月国际NMO诊断小组(International panel for NMO diagnosis，IPND)对NMO的命名及诊断标准作了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)统一的术语，按血清学结果分层为水通道蛋白4(AQP4)-IgG阳性与阴性两组，并制定新诊断标准。文中就NMO和NMOSD概念演进及2015新诊断标准特点及临床应用做一评述。

一、NMO概念及诊断标准的演变

NMO于1894年由Devic提出，又称为Devic病。NMO传统地是指双侧视神经炎与脊髓炎同时或在短期(发作间隔≤1个月)内相继发生的单相型疾病，长期以来被认为是多发性硬化(MS)的临床亚型。1999年Wingerchuk等回顾总结了71例NMO患者的临床资料，根据病程将NMO分为单相型和复发型，大多数病例为单相型病程，少数为复发型，二者的发病年龄、疾病严重程度及预后均有显著差异。Wingerchuk等根据其临床表现，特别是MRI显示的脊髓长节段病变和脑脊液淋巴细胞数改变等特征，重新定义了NMO概念，并首次制定了NMO的诊断标准(表1)。

Wingerchuk等的资料显示，NMO患者的临床特征和实验室、免疫学、影像学及病理学表现均与MS不同，常可快速致残，预后不良，这些临床观察和证据对NMO作为MS临床亚型的概念提出了严重质疑与挑战。

2004年Lennon等在NMO患者血清中发现高度特异性AQP4抗体，从而进一步区分了NMO与MS，确认MS是一种独立的疾病。目前，NMO作为一种特发性、严重的中枢神经系统脱髓鞘性疾病已经得到普遍公认。由于NMO的特异性靶抗原AQP4及其特异性抗体NMO-IgG的发现，以及越来越多的临床研究显示NMO患者早期即可能存在颅内病灶，Wingerchuk等在2006年提出了NMO修订的诊断标准(表2)。

与1999年诊断标准相比，2006年诊断标准主要进行了以下2项修订：(1)纳入血清NMO-IgG作为1项支持条件；(2)允许患者首次发病时颅内存在非典型的MS病灶；但仍保留脊髓炎和视神经炎2项必要条件。此诊断标准对NMO的敏感度为99％，特异度为90％，适用于不同的种族，成为临床应用和研究的标准。

二、NMOSD概念的提出

2007年Wingerchuk等在2006年NMO修订的诊断标准基础上，又提出了视神经脊髓炎谱系(NMO spectrum)的概念，NMO谱系是以血清中存在NMO-IgG抗体为标志。NMO谱系涵盖了NMO及NMO相关疾病，NMO相关疾病主要包括：(1)NMO的局限型：包括特发性单次型或复发型长节段脊髓炎(MRI显示脊髓病灶≥3个椎体节段)，以及复发性或双侧同时受累的视神经炎；(2)亚洲视神经脊髓型MS；(3)视神经炎或长节段脊髓炎伴发系统性自身免疫性疾病；(4)视神经炎或脊髓炎伴NMO典型的脑病变，如下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干等。

Wingerchuk等2007年提出，80％-90％的NMO患者有视神经炎和脊髓炎复发，1年内复发占60％，3年内复发占90％，但复发可能发生在首发事件后10多年，临床诊断单相型NMO较困难。他在1999年曾提出大多数NMO患者为单相病程，此时观点己大相径庭。

近年来基于2006年NMO修订诊断标准和NMOSD开展的一系列研究发现，NMO和NMOSD患者在疾病的生物学特性和治疗策略方面无显著差异，且绝大部分NMO-IgG阳性的局限型NMOSD患者最终可发展为NMO。因此，国际NMO诊断小组于2015年提出将NMO纳入和统称为NMOSD，并制订相应的诊断标准(表3)。

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；AQP4：水通道蛋白-4。a：核心临床特征：(1)视神经炎；(2)急性脊髓炎；(3)最后区综合征：其他原因不能解释的呃逆或恶心和呕吐发作；(4)急性脑干综合征；(5)症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD典型的间脑MRI病灶；(6)症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑病变。b：AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD附加的MRI必要条件：(1)急性视神经炎：要求脑MRI显示：(a)正常或仅有非特异性白质改变，或者(b)视神经MRI显示T2高信号病灶或T1加权钆增强病灶延伸超过1/2视神经长度或病变涉及视交叉；(2)急性脊髓炎：要求相关的髓内MRI病灶延≥3个连续的节段(LETM)，或既往有急性脊髓炎病史患者局灶性脊髓萎缩≥3连续节段；(3)最后区综合征：要求伴发延髓背侧和最后区病灶；(4)急性脑干综合征：要求伴发室管膜周围的脑干病变

三、NMOSD新诊断标准(2015)的解读

1. NMOSD新诊断标准的显著特点是以AQP4-IgG作为NMOSD诊断分层。由于AQP4-IgG对NMOSD诊断具有高度特异性，将NMOSD分为AQP4-IgG阳性诊断标准和AQP4-IgG阴性(包括未能检测AQP4-IgG)诊断标准。

2. 新诊断标准与以往标准的显著区别是，设立AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准并予简化。NMO(2006)诊断标准，必须同时具备全部2个必要条件(视神经炎和脊髓炎)和3个支持条件(AQP4-IgG阳性是其中之一)的≥2个方可诊断NMO。新诊断标准仅要求1个核心临床特征和AQP4-IgG阳性，排除其他可能的诊断，即可诊断NMOSD。新标准将核心症状由原来的2个(视神经炎和脊髓炎)扩展为6个，纳入了最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征及症状性大脑综合征伴NMOSD典型脑病变等4项(表3表注)，这意味着只要血清AQP4-IgG阳性，仅有NMOSD颅内典型病灶亦可满足NMOSD的诊断标准，有利于患者早期诊断和治疗。

3. 新诊断标准为确保AQP4-lgG阴性或无法检测AQP4-IgG的NMOSD诊断准确性，要求其诊断标准比AQP4-IgG阳性的诊断标准具备更严格条件(至少2个核心症状且符合空间多发，至少1个核心症状为视神经炎、LETM或最后区综合征)，以及附加的MRI必要条件(表3表注)，使新诊断标准更实用。

4. 新诊断标准强调血清AQP4-IgG检测，使诊断敏感度提高而不影响特异度，专家推荐以细胞为基础的检测方法(如基于细胞转染的间接免疫荧光法或流式细胞法)作为首选。综合主要文献的荟萃分析显示，这类检测方法的平均敏感度为76.1％，MS患者中假阳性率仅为0.1％；而基于组织的间接免疫荧光法和ELISA的敏感度为63％-64％，有时ELISA假阳性率可高达0.5％-1.3％，目前国内多采用细胞转染的间接免疫荧光法，标本须送检到专业实验室。临床在解释基于组织的间接免疫荧光法和ELISA法检测结果时应慎重，特别是对检测结果强度较弱或滴度较低时建议重复检测，最好同时采用几种检测方法。有时抗体水平可随临床复发和免疫抑制治疗增减，血清NMO-IgG阴性患者复发时以及在B细胞治疗(如血浆交换)和抗体靶向治疗(如免疫抑制剂)之前应予复检。

5. 儿童NMOSD的临床、影像学及实验室特征虽然与成人起病的NMOSD相似，但患儿单相病程较多，脑脊液异常与儿童MS急性期较难区分；由于约15％的MS患儿和单相型急性播散性脑脊髓炎(ADEM)患儿可出现LETM，因此长节段脊髓炎(LETM)在儿童NMOSD中特异性较低；单相型LETM患儿也很少检出AQP4-IgG。新诊断标准认为，儿童NMOSD诊断不宜参照成人的诊断标准，长期随访和必要时复查血清AQP4-IgG有助于诊断。

6. 约5％-10％的NMOSD患者为单时相病程，目前对此尚无准确的定义，亦无区分单相型与复发型NMOSD的可靠指标，但NMO-lgG阳性患者较阴性患者更易复发，LETM后1年内复发率为60％。国际NMO诊断小组建议首次发作至少5年或更长时间无复发才可考虑为单相型NMOSD；NMO-IgG阳性患者即使临床长期缓解，也始终处于不确定的复发风险之中，应予预防复发治疗。

7. 临床观察发现，系统性自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)可合并NMOSD，常伴血清NMO-IgG阳性。实际上，自身免疫疾病的存在可能使NMOSD诊断更可靠。CNS症状、体征很可能源于伴发的NMOSD，并非由于SLE或SS的并发症如血管炎。拟诊NMOSD的患者如罹患重症肌无力或血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性也支持NMOSD诊断。

8. 视神经脊髓型多发性硬化(opticospinal MS，OSMS)最早是由日本学者提出，主要见于亚洲国家，临床以复发性视神经炎和脊髓炎为特征，脑部不受累或仅有脑干受累。在日本，无论脊髓病变长短，视神经炎合并脊髓炎均被归为OSMS，但近来研究表明，OSMS与复发型NMO在发病年龄、MRI表现、脑脊液检查及病理等均相似，两者可能是同一种疾病。Lennon等也发现，58％的OSMS患者血清NMO-IgG阳性；日本一项回顾性研究提示，脊髓病灶≥3个椎体节段的OSMS患者的临床特征与复发型NMO相似。因此，国际NMO诊断小组建议对诊断符合NMOSD的患者放弃OSMS这一术语。

9. 即使应用国际NMO诊断小组推荐的最佳检测方法——以细胞为基础的检测方法进行检测，仍有12％-30％的NMO患者血清APQ4-IgG阴性。AQP4-IgG阴性NMOSD诊断标准的建立，对寻找NMOSD新的生物学标志物提出挑战，使之成为NMOSD的研究热点。近来国外学者开始关注髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)-IgG与NMOSD的关系，发现与AQP4-IgG阳性NMO相比，AQP4-IgG阴性NMO患者MOG-IgG阳性率显著升高，且MOG-IgG阳性NMOSD患者在发病年龄、男女比例、临床表现及治疗反应方面与AQP4-IgG阳性NMOSD患者显著不同。因此，MOG-IgG是否能成为NMOSD新的生物学标志物，AQP4-IgG阴性NMOSD中是否存在异质性疾病亚群引人关注。

NMOSD的2015年新诊断标准是NMO发展史中的重要事件，必将对其临床诊治和研究产生深远的影响。

中华神经科杂志  2016年6月第49卷第6期

作者：中国医学科学院北京协和医院神经科（徐雁） 哈尔滨医科大学附属第二医院神经科（王维治）