视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和NMO谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)是一类以视神经炎和(或)急性横贯性脊髓炎为典型临床表现的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体(AQP4-IgG)的发现使其有别于多发性硬化(muhiple sclemsis，MS)成为独立的疾病实体。目前认为AQP4-IgG是NMO/NMOSD最具特异性的生物学标志物，但仍存在部分NMO/NMOSD患者血清AQP4-IgG阴性。另外，在NMO/NMOSD患者中发现了另一些自身免疫抗体，提示还有AQP4-IgG以外的其他免疫因素参与NMO/NMOSD的发病机制。

一、AQP4-IgG与NMO/NMOSD

19世纪早期就有临床医师观察到这种视神经炎与脊髓炎并存的疾病。1894年，法国神经学家Eugene Devic总结前人的病例，提出NMO的概念。NMO曾被认为是MS的一个亚型，直至2004年Lennon等发现了NMO特异性的IgG抗体；次年其靶抗原星形胶质细胞AQP4被鉴别出来，使NMO成为独立的疾病实体。基于AQP4-IgG对NMO的高敏感度和特异度，以及其与疾病活动性的高度相关，Wingerchuk等于2006年提出了第一个结合AQP4-IgG的NMO诊断标准，并沿用多年。随后，研究者逐渐认识到存在AQP4-IgG阳性的、类似NMO的更广泛临床疾病谱，因此提出了NMOSD的概念，以定义一些抗AQP4-IgG阳性但尚未完全符合NMO诊断标准的疾病。

二、AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD

一些研究发现，AQP4-IgG并非NMO/NMOSD的通用生物学标志物，例如以目前最敏感的检测技术，仍有10％-25％NMO/NMOSD患者AQP4-IgG阴性；而且血清AQP4-IgG阳性和阴性患者流行病学和临床表现存在差异，提示血清AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD患者可能是一个不同于AQP4-IgG阳性NMO/NMOSD的异质性群体。因此，NMO/NMOSD诊断国际专家组2015年发表了新的NMOSD诊断国际共识(表1)。该共识使用NMOSD的术语，根据血清学AQP4-IgG结果把NMOSD分为AQP4-IgG阳性的NMO/NMOSD和AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD。因此AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD患者被独立划分出来。

AQP4-IgG作为NMO/NMOSD生物学标志物的复杂性，提示我们需要更深入探讨AQP4-IgG在NMO/NMOSD发病机制中的作用，同时提醒我们寻找其他生物学标志物的必要性。目前，一些其他自身免疫抗体作为NMO/NMOSD的潜在生物学标志物被逐渐认识，尤其在血清AQP4-IgG阴性患者中。

三、抗AQP1抗体(AQP1-Ab)与NMO/NMOSD

1. AQP1与AQP1-Ab：AQP1与AQP4同属AQP家族成员，AQP1也在细胞膜上作为水通道。除了AQP4，AQP1也在人类中枢神经系统(central nervous system，CNS)星形胶质细胞表面高表达。AQP1还在微血管内皮表达丰富，提示AQP1-Ab可能导致血脑屏障破坏和星形胶质细胞损伤。此外，AQP1和AQP4均在MS等神经系统疾病患者脑部过表达，推测它们在脱髓鞘疾病中与维持水平衡有关。

AQP1和AQP4的共存和相似生理功能引起了研究者的兴趣，一些学者检测了NMO/NMOSD患者血清AQP1-Ab水平，发现了这些患者存在AQP1-Ab。并发现AQP1-Ab属于补体活化IgG1亚型，可结合于AQP1的胞外区域和胞浆区域，但主要结合于细胞外表位。

但关于AQP1-Ab是否可以辅助NMO/NMOSD的诊断尚有争议。有学者报道AQP1-Ab对NMO/NMOSD有高敏感度和特异度，在可疑NMO/NMOSD患者中AQP1-Ab阳性比例甚至比AQP4-IgG更高。但另外一些学者观察到AQP1-Ab对NMO/NMOSD诊断的价值没有AQP4-IgG高，联合AQP1-Ab和AQP4-IgG检测对NMO/NMOSD诊断没有进一步帮助。此外，目前观察到部分MS患者可以出现AQP1-Ab阳性，但AQP1-Ab在健康对照者、其他非脱髓鞘神经免疫疾病患者和非炎性神经系统疾病患者等人群中罕见。

2. 抗AQP1抗体参与NMO/NMOSD发病的可能机制：目前还不清楚AQP1-Ab是否参与NMO/NMOSD的发病机制，一些发现支持这一假设。如AQP1也在人类CNS星形胶质细胞表面高表达，尤其在脊髓、视神经和脑部白质等典型NMO/NMOSD受累部分；在一些NMO/NMOSD病灶，星形胶质细胞表面表达的AQP1选择性缺失或AQP1位于星形胶质细胞细胞内颗粒，导致与AQP4相似的病理改变。

3. 抗AQP1抗体阳性患者的临床特点：NMO/NMOSD患者血清的AQP1-Ab已经被检测到，并且确实存在AQP1-Ab阳性而AQP4-IgG阴性的可疑NMO/NMOSD患者。

总的来说，AQP1-Ab阳性患者和AQP4-IgG阳性患者临床表现相似。AQP1-Ab阳性患者的女性:男性比例(1.9:1)低于血清AQP4-IgG阳性患者(4:1)。血清AQP1-Ab阳性而血清AQP4-IgG阴性的可疑NMO/NMOSD患者几乎都有脊髓病灶，大部分患者有LETM。

在NMO/NMOSD患者中还存在一定比例的AQP1-Ab和AQP4-IgG双阳性患者。双阳性患者在首次发病时常出现视神经炎，这提示高表达AQP1的视神经可能是自身免疫反应的起始部位。双阳性患者与AQP4-IgG单阳性患者相比临床扩展致残量表评分较低。

四、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体与NMO/NMOSD

1. MOG与抗MOG抗体：在新发现的NMO/NMOSD相关抗体中，抗MOG抗体(MOG-IgG)是研究最多的另一自身免疫抗体。Mader等首先发现部分血清AQP4-IgG阴性NMO/NMOSD患者存在MOG-IgG介导的免疫反应。此后，关于MOG-IgG与NMO/NMOSD的研究逐渐增多。在新的2015NMOSD诊断标准中也提及该抗体参与NMO/NMOSD发病机制的可能性。

MOG存在于CNS髓鞘和少突胶质细胞表面，占所有髓磷脂蛋白的0.05％。MOG-IgG结合于MOG的胞外域，可能导致MOG交联与内化，以及少突胶质细胞可逆性回缩。

2. 抗MOG抗体参与NMO/NMOSD发病的可能机制：目前还不清楚MOG-IgG是否参与NMO/NMOSD的发病机制。但根据动物实验研究，MOG-IgG是有可能参与CNS病灶形成的。以MOG免疫可诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型，该模型大部分出现视神经和脊髓受累，脑部受累相对较轻，因此在临床表现上更符合NMO/NMOSD而非MS的表现。在一项动物研究中，注射人源性MOG-IgG不依赖于补体诱导EAE，导致髓鞘异常和轴索蛋白表达改变，但没有发现轴索缺失、炎症、神经元或星形胶质细胞死亡，病理改变在2周内有所恢复；然而在AQP4-IgG诱导的模型中，出现补体介导的髓鞘脱失、星形胶质细胞和神经元死亡，2周时间恢复有限。这与目前临床上观察到的MOG-IgG相关NMO/NMOSD的临床症状较轻相一致。但还有研究发现MOG-IgG也主要属于IgG1亚型，在高滴度时可以诱导补体依赖的细胞毒性作用。此外另一研究观察到，来源于MOG-IgG阳性患者的IgG可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)杀伤表达MOG的细胞。

在临床研究中，我国学者已观察到MOG-IgG在NMO/NMOSD和MS患者中显著升高，并且与病情相关。但NMO/NMOSD患者的MOG-IgG是否可以在人体内产生上述CNS改变还不清楚，需要进一步分析以阐明MOG-IgG是否以及以何种方式参与NMO/NMOSD的发病机制。

3. 抗MOG抗体阳性NMO/NMOSD的临床特点：目前，专一表达MOG-IgG或MOG-IgG、AQP4-IgG双阳性的NMO/NMOsD患者都有报道。这些MOG-IgG相关NMO/NMOSD患者有不同于AQP4-IgG阳性患者的临床特点。

一些研究探讨了MOG-IgG阳性患者与AQP4-IgG阳性患者的临床表现差异。MOG-IgG阳性的NMO/NMOSD患者与AQP4-IgG阳性患者相比，发病年龄较轻，患者中女性比例稍低；常见单相病程，虽然有不少复发性病程的报道，但一般复发次数较少。MOG-IgG阳性患者临床表型多呈复发性视神经炎(optic neuritis)或LETM，尤其双侧同时出现的视神经炎与MOG-IgG密切相关。一些患者表现为典型的同时或迅速接连出现的双侧视神经炎或横贯性脊髓炎，符合Devic最初描述的临床表现，而在AQP4-IgG相关疾病少见。脑干症状(恶心、呕吐和呃逆)和痛性痉挛在MOG-IgG阳性患者较少见。影像学方面，MOG-IgG阳性患者MRI脑部病灶比AQP4-IgG阳性患者少，约1/3患者出现头颅影像学异常，其表现有较大异质性，如符合典型急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)的大病灶和广泛皮质病灶，深部灰质病灶如双侧丘脑和基底节病灶，和不符合MS的小脑和脑干异常；一些患者的脑部病灶在激素治疗后迅速消退。MOG-IgG阳性患者与AQP4-IgG阳性患者相比MRI脊髓病灶较少，并且MOG-IgG阳性患者脊髓病灶更多为圆锥和胸腰髓受累，而AQP4-IgG阳性患者更多见颈胸髓受累。在眼科相关检查中，可以发现MOG-IgG阳性患者显著的视乳头水肿；MRI上常见双侧和长节段视神经病灶，尤其在前视觉通路，球后视神经受累常见；光学相干断层成像术(optical coherence tomography，OCT)提示其视网膜神经元缺失较AQP4-IgG阳性患者轻。上述特点使MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性的NMO/NMOSD和MS相关视神经炎相鉴别。

国内有学者研究了MOG-IgG和AQP4-IgG双阳性患者，发现双阳性患者表现为多相病程、复发率较高、遗留严重神经系统功能残障，在MRI上呈MS样脑部病灶、更严重的水肿，脊髓MRI多病灶，视网膜神经纤维层厚度下降、视神经萎缩；只有MOG阳性的患者单病程较多见，遗留的残疾较轻，脊髓MRI为多灶性病灶伴较轻水肿，脑部MRI病灶更多位于侧脑室。

4. 抗MOG抗体阳性NMO/NMOSD的治疗和预后：MOG-IgG阳性患者对激素和血浆置换反应迅速，虽然在激素减量或停用过程中容易复发。一些患者需要免疫抑制剂维持，但已经发现一些患者在治疗和临床缓解后，出现持续血清阳性。现在的治疗多参照其他自身免疫CNS疾病，尤其是AQP4-IgG阳性NMO/NMOSD，但这些治疗方式对MOG-IgG阳性患者的疗效评估研究不多。此外，一些MS的治疗如干扰素、那他珠单抗等使AQP4-IgG相关疾病加重，它们在MOG-IgG相关疾病的疗效尚不明确。对于MOG-IgG相关脱髓鞘疾病的治疗选择，需要进行前瞻性对照试验来进一步阐明。

与AQP4-IgG阳性NMO/NMOSD相比，MOG-IgG相关脱髓鞘疾病患者通常预后比较理想，但如果没有及时诊断和治疗，也会导致严重和持续的神经系统残障。

5. “MOG-IgG相关脱髓鞘疾病”：目前，对MOG-IgG阳性患者的诊断和归属还有争议。MOG-IgG相关疾病主要累及视神经和脊髓，由于新的NMOSD诊断标准存在AQP4-IgG阴性NMOSD，MOG-IgG相关疾病符合“NMOSD”的诊断。但值得注意的是，与AQP4抗体相关疾病累及星形胶质细胞不同，MOG抗体相关疾病的靶抗原是少突胶质细胞，两种疾病在病理生理基础上有显著差异。同时临床上观察发现两种抗体相关疾病在流行病学、临床表现和治疗应答方面都有不同的特点。上述证据提示MOG-IgG相关疾病和AQP4-IgG阳性NMO/NMOSD的潜在发病机制可能是不同的，是两种不同的疾病。

此外，MOG-IgG还存在于一些非NMO/NMOSD疾病，如ADEM、自身免疫性脑炎，甚至一些健康个体。因此有学者认为MOG-IgG相关疾病是一种独立的疾病实体，并提出了“MOG-IgG相关脱髓鞘疾病”的概念。这种“MOG-IgG相关脱髓鞘疾病”是否可以独立于NMO/NMOSD成为一种新的疾病分类，需要更深入的基础和临床研究进一步探讨。

五、其他自身免疫抗体与AQP4-IgG阴性NMO/NMOSD

还有一些研究探讨了其他自身免疫抗体与NMO/NMOSD的关系。有研究指出，抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎患者可以出现脱髓鞘，表现为类似NMO/NMOSD的视神经炎或脊髓炎症状。而出现非特异性症状的NMO/NMOSD或其他脱髓鞘疾病患者可能存在抗NMDA受体脑炎，因此需要完善相关抗体检测以鉴别两类疾病。

已有许多报道指出一些临床症状符合NMO/NMOSD的AQP4-IgG阴性病例，最终被发现为CV2/CRMP5-Ab相关的副肿瘤综合征。CV2/CRMP5-Ab阳性患者约7％出现视神经炎，约16％出现脊髓病，也有同时出现视神经炎和脊髓病的报道。其他一些副肿瘤综合征也可以出现类似NMO/NMOSD的表现，因此NMO/NMOSD患者需要排除副肿瘤综合征，尤其在AQP4-IgG阴性患者。

六、小结

随着AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD患者被独立划分出来，越来越多研究发现除AQP4以外的自身免疫抗体可能导致NMO/NMOSD，并观察到不同的自身免疫抗体可能导致不同亚型的NMO/NMOSD。如果证实NMO/NMOSD有不同的自身免疫抗体，可建立不同机制的动物模型，以更好地探讨疾病的发病机制和治疗措施。在临床上也将根据不同的临床亚型给予个体化和更高效的诊治。更深入的基础和临床研究将为NMO/NMOSD的诊治带来新的希望。

中华神经科杂志  2016年6月第49卷第6期

作者：钟晓南  胡学强（中山大学附属第三医院神经内科）