大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种常见的自身免疫性水疱皮肤病，50岁以下人群罕见，主要发生于老年人群，西欧地区＞70岁患者常见，BP的发生率与年龄呈正相关。在BP患者中，高龄人群与普通人相比具有更高的病死率，中国BP患者的年病死率为12.9％，低于欧洲的19％-41％。近20年的相关研究结果表明：脑血管病、痴呆、帕金森病、多发性硬化、癫痫、肌萎缩侧索硬化均与BP有关。BP患者伴发脑卒中时，死亡风险增大（多因素分析：HR=2.11，95％CI 1.07-4.19）。有研究结果提示神经系统疾病（包括脑血管病）增加了BP的发生风险，亦有学者认为BP是脑血管病发生的高危因素。 因此，我们对二者的关系予以综述，以提高临床医师对BP与脑血管病之间联系的认识。

一、解剖结构

BP主要累及表真皮交界处，故了解表皮与真皮之间的联系尤为重要。表皮角质形成细胞由浅及深依次为角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层，角质形成细胞主要通过半桥粒和基底膜与真皮连接。半桥粒介导了表皮对真皮的黏附，主要成分包括：BPAG1（相对分子质量为230000，BP230），存在于细胞质中；BPAG2（相对分子质量为180000，BP180，胶原X VII），为一种跨膜糖蛋白；二者均具有生物活性。在BP的发病过程中，组织相关抗体以及循环抗体IgG、IgE和 IgA少数情况下识别BP180，呈线条状沉积于基底膜。胶原X Ⅶ功能消失可导致表皮黏附能力丧失，使得表真皮之间发生分离，进而产生皮肤水疱；但抗BP230抗体在BP发病过程中的作用目前尚不明确。

BP230、BP180除分布于皮肤外，亦广泛分布于中枢神经系统，且二者均发源于外胚层。针对BP230的动物实验结果表明：BPAG1基因可能不仅编码了表皮细胞的BPAG1，也编码了中枢神经系统神经元及外周神经系统细胞例如施万细胞的BPAG1。BPAG1已经被证实是鼠类感觉神经元内质网的必需蛋白。某些亚型的多发性硬化患者脑脊液中可检测出表皮细胞BPAG1（BP230），而其他神经系统疾病及健康人中则无法检出。针对BP180（胶原X VII）的动物实验结果表明：胶原X VII出现于成年及新出生老鼠的视网膜、小脑、嗅球。人脑尸检的结果证实：胶原X VII分布于人类中枢神经系统，在大脑广泛但不均匀分布，分布情况与性别、年龄无关，主要集中分布于运动核团（舌下神经核、动眼神经核）、贝茨细胞、海马CA2-CA4的锥体细胞、丘脑底核和基底前脑，在细胞质及粗面内质网也有分布。Seppanen等在人类大脑皮质、海马及杏仁核发现了胶原X VII mRNA及胶原X VII。伴有神经系统疾病的BP患者血清抗体可与脑组织及表皮中的BP230以及BP180、BP165发生反应。但也有学者认为抗体与神经组织中BP180的特异性结合并未在神经系统疾病的病理过程中发挥重要作用。Claudepierre等认为在视网膜结构中，BP180、BP230及层黏连蛋白复合体将突触前末梢固定于细胞外基质，起到稳定突触的作用。综上，BP180及BP230是皮肤及神经系统的共同组成成分，成为解释BP及神经系统疾病（包括脑血管病）之间的流行病学联系的结构基础。

二、BP与脑血管病的关系

（一） 脑血管病为BP的高危因素

1. 流行病学：几项流行病学调查结果提示：BP与痴呆、脑卒中、帕金森病及多发性硬化之间可能存在关联。在一项基于人群的病例对照研究中，在诊断神经系统疾病12个月后，BP的发病率可能会显著增加。病例组（BP患者）与对照组相比，脑卒中因素OR=1.8，95％CI 1.5-3.2。Langan等从统计学角度探讨了 BP与其后发生的神经系统疾病之间的关系，结果发现二者并无明显关联；进一步分析BP的发生原因，得出脑卒中人群归因率为6.7％，提示脑血管病可能为BP的发生原因。Taghipour等随访的90例BP门诊患者中，42例（46％）至少存在1种神经系统疾病（脑血管病、癫痫、帕金森病及痴呆），其中脑血管病（包括脑卒中、TIA、小血管病）最为常见（30％）。除5例神经系统疾病在BP诊断后确诊，1例和BP同时诊断外，其余均为神经系统疾病先于BP诊断的病例，提前诊断的平均时间为5.5年（1.0-37.0年）。在此项病例对照研究中，调整性别、年龄因素后，脑血管病因素OR=6.0，95％CI 2.6-13.6。Teixeira等发现BP患者中的脑卒中比例为35.1％，OR=8.10，95％CI 3.80-17.25。BP均于神经系统疾病（脑血管病、阿尔茨海默病）诊断数年（3.1-8.3年）后发生。脑血管疾病作为BP发生的危险因素，其OR值介于1.8-8.1之间，通常脑血管疾病先于BP数年发生。以上研究所涉及的脑血管病以缺血性脑卒中为主，亦包括少量的TIA、小血管病病例。

2. 可能机制：关于脑血管病（主要为缺血性脑卒中）患者易发生BP的机制，目前主要为交叉免疫反应假说。皮肤和神经元均来自外胚层，参与BP发生的两种抗原（BP180及BP230）亦表达于人类神经元细胞。针对脑及皮肤的抗原抗体交叉反应，可能构建起了BP与神经系疾病之间的联系。神经系统疾病特别是脑血管病，造成了血脑屏障的破坏，暴露的神经元表面自身反应性抗原（BP180、BP230）激活了机体的自身免疫系统，产生了针对BP180及BP230的抗体，交叉反应使皮肤半桥粒及神经元同时受损。在BP及神经系统疾病患者的血液中均可检测到针对脑神经元BP180及BP230的抗体。BP多见于老年人，所以我们探究脑血管病与BP联系时需除外年龄干扰。Wieland等发现在非BP患者的老年人群中测得BP230及BP180的比率较低，且调整年龄后，脑卒中可单独作为BP发生的暴露因素（OR=2.6-13.6）。

3. 临床意义：鉴于脑血管病与BP之间存在共同的结构基础，脑血管病患者需警惕未来发生BP的风险。而当老年人发生BP时，则应提醒医生关注其既往脑血管病史特别是隐匿性脑血管病史。Gambichler等的研究结果提示血液中BP180的滴度及嗜酸性粒细胞水平可作为BP患者中存在神经系统疾病（包括脑卒中）的独立预测因子。

（二）BP为脑血管病的高危因素
1. 流行病学：中国台湾地区一项针对2340个参加者（BP患者组390例，对照组 1950名）随访研究显示，与对照组相比，调整高血压、糖尿病、高脂血症、心力衰竭、心房颤动及冠状动脉粥样硬化性心脏病等因素后，BP患者发生脑卒中的风险比为2.37（95％CI 1.78-3.15）。Cugno等的研究结果提示在BP老年患者中，静脉血栓的发生率为8.0％，高于普通老年人群的2.8％-4.1％。

2. 可能机制：BP是一种免疫性表皮水疱疾病，有学者提出了其发生机制的假说，即通过Fc受体效应，抗体与BP180的结合诱发了基底角化细胞释放IL-6和IL-8；继而导致表真皮交界处补体激活以及肥大细胞脱颗粒；补体激活和细胞因子的浓度梯度导致了真皮上部炎性细胞浸润；炎性调节因子的释放使得炎性反应进一步增强，之后表真皮交界处的粒细胞释放蛋白酶和活性氧；二者致使表皮真皮分离。上述研究涉及的脑血管病主要针对缺血性脑卒中疾病，关于BP患者易发生脑血管病的机制，现有以下两种假说。（1）炎性反应：从BP的发生机制来看，抗体与基底膜抗原结合会触发炎性事件的瀑布式反应，该系统性炎性反应超出了局部皮损的范围。BP患者血浆及皮肤水疱液体中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、TNF-α 、CCL2、CCL5、CCL11、CCL13、CCL18和 CCL26水平均增高，同时血浆中的平均血小板体积、可溶性E选择素（内皮细胞选择素）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平也均显著升高，CCL26、IL-5可能会促进血液中的嗜酸性粒细胞水平升高。血液中促炎性细胞因子的水平、平均血小板体积、内皮细胞选择素及VEGF水平升高，可能激活了血管内皮的炎性及免疫反应，而动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓及脑卒中的病理过程均有炎性反应参与。炎性反应增加了脑血管病的发生风险。（2）高凝状态：BP患者血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、D-二聚体、凝血酶原片段F1+2、组织因子活性均升高，BP处于恢复期时，上述指标均降低。纤溶系统由t-PA、PAI-1和凝血酶活化纤溶抑制剂调节而维持平衡，PAI-1、F1+2的升高抑制了纤维溶解活性，提示BP活动性患者存在更高的血栓风险。激素可以缓解BP损害，降低疾病对纤维溶解的抑制作用。

20％的BP患者可检测出抗磷脂抗体，Echigo等报道10例BP患者中有7例出现血栓栓塞，其中大部分无临床症状。抗磷脂抗体可能会抑制纤维溶解系统，激活内皮细胞和单核细胞，造成机体的血栓前状态，可能增加了BP患者血栓形成的风险。但抗磷脂抗体综合征患者易发生脑卒中的确切机制目前尚待研究。

炎性细胞（主要是自体反应的T细胞和嗜酸性粒细胞）参与了大疱的形成，通过产生和释放大量的细胞因子和可溶性因子维持并扩大了组织损伤。表达组织因子的嗜酸性粒细胞在皮损周围高度浸润，其血浆水平亦显著增高，导致皮肤水疱液及血浆中凝血激活标志物水平增高；凝血瀑布反应在BP及其他嗜酸性粒细胞介导的皮肤疾病患者中被激活，而在非嗜酸性粒细胞相关疾病中则未被激活，该反应与疾病的严重程度以及嗜酸性粒细胞的多少呈正相关，上述改变可能导致了患者全身的高凝状态。凝血激活物的标志物水平随着疾病的缓解而显著降低。

总之，在BP患者中，皮损局部存在炎症和凝血的相互作用，导致了皮肤损伤，也导致了血液系统的血栓前状态，这种高凝状态可能导致了炎症、组织损伤及血栓风险的增高。若考虑高龄因素，老年人大多存在动脉粥样硬化基础，在慢性炎症及高凝状态下，BP加重了动脉粥样硬化，促进了血栓形成。

3. 临床意义：BP患者的病情需要及时控制，从而降低患者血液的高凝状态，可能会减少脑卒中的风险；同时需警惕BP患者未来发生脑血管病的风险。

三、小结

BP与脑血管病之间的联系最初主要表现为统计学联系，通过进一步研究证实中枢系统和皮肤表皮、真皮连接处具有相同的抗原BP180及BP230，这为交叉免疫反应提供了结构基础，有学者也提出了脑血管病暴露抗原后导致交叉免疫反应的假说，但尚无证据证实两者之间联系的确切机制，脑血管病促发BP的机制目前仍处于模糊状态。BP增加了脑血管病的发生率，学者多从BP产生炎性反应及高凝状态的角度来进行解释，目前尚未见BP与动脉硬化斑块之间关系的相关研究。

我们从临床流行病学的角度分析发现，目前有关BP和脑血管病关系的临床研究多为病例对照研究，暂无证据级别更高的前瞻性研究；病例对照研究数据多来自病例登记系统，有误诊可能，且存在选择偏倚（轻度BP未纳入数据库和检出症候偏倚）、残余混杂因素（如未分析吸烟、饮酒、肥胖等因素）和信息偏倚；与BP相关的脑血管病多为缺血性脑卒中，缺乏与BP相关的脑血管病的分类及其机制的研究；尸检结果提示人脑BP180分布密度不均，但未见有关不同部位脑血管病与BP关系的研究；现阶段研究未涉及BP严重程度的分级，无法建立BP严重程度与脑血管病发生率之间的量效关系。

中华神经科杂志  2016年2月第49卷第2期

作者：中国医学科学院 北京协和医院神经科（李胜德 彭斌） 皮肤科（李丽）