帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种运动障碍性疾病，同时，PD也可引起许多非运动性症状，如便秘、嗅觉减退、睡眠障碍、血压调节障碍、嗜睡等。这些非运动症状影响抗PD治疗，有时甚至比运动症状表现更为突出。PD合并高血压的突出非运动症状表现为血压调节障碍，包括直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)、仰卧位高血压(supine hypertension，SH)和餐后低血压。PD患者出现血压调节障碍与年龄、疾病本身以及抗PD和抗高血压药物的使用有关。选择PD合并高血压治疗药物时，应尽量避免SH的发生，避免加重OH和餐后低血压。

一、PD患者的血压特点

PD常伴发OH，而大约50％PD患者也伴有高血压，高血压引起的压力性尿钠排泄又会加重OH。不同于经典OH(或纯压力反射衰竭)，PD患者有比较高的仰卧位收缩压，SH是否为PD靶器官损害的危险因素目前少有报道。

OH和SH通常是无症状的。通过24h动态血压监测(24h ambulatory blood pressure monitoring，24h ABPM)通常可以发现PD患者异常的血压模式，包括昼夜节律逆转、日间血压的平均变化、餐后低血压和夜间高血压。24h ABPM被广泛用于诊断、评估高血压，研究显示其检测值与靶器官损害关系密切。24h ABPM记录到的夜间血压突然升高与脑血管病风险的增加相关。有研究发现，40％的PD患者缺失夜间血压下降，这种夜间血压下降的缺失被称为非勺型血压。建议24h ABPM作为评价PD患者的血压特征及监测夜间抗高血压治疗和/或日间抗低血压治疗有效性的一个简便方法。

二、PD患者血压调节障碍机制

PD患者血压调节异常，尤其OH是自主神经功能障碍的典型体征。PD患者血压调节异常不仅与患者的年龄、性别、病程和病情严重程度相关，还与抗PD药物使用导致的血压调节异常相关。

1. OH诊断标准：患者由仰卧位变为直立位或倾斜试验至少60°时，收缩压下降≥20mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压下降≥10mmHg。OH受许多因素的影响，如室温、过度体力活动、食物的摄入、基线血压水平以及测量血压的时间等。因此，血压必须在标准状态下测量，卧位血压要求卧位休息15min后测量，立位血压要求站立3min内测量。

在临床实践中，慢性原发性自主神经功能衰竭分为3种形式：纯自主神经功能衰竭、多系统萎缩和PD患者的自主神经功能衰竭。对慢性原发性自主神经功能衰竭的研究一直关注伴有OH的PD患者给予外源性肾上腺素能受体激动剂治疗对血压水平增加或血管收缩反应的影响。研究显示，所有3种形式典型的OH均有压力感受性反射心跳功能受损。

PD的病理生理特征是脑内黑质多巴胺能神经元的丢失和路易小体的形成，此外，岛叶皮质、下丘脑、小脑、迷走神经背侧核、交感神经节以及肠肌层和黏膜下层亦出现相似的病理变化。这些控制自主神经功能区域的病理变化与单纯自主神经功能障碍的病理变化非常相似，可以使心血管反射弧对血压的调节变得紊乱，使支配心室肌的交感神经作用产生异常。因而，体位变化时患者血压不能得到及时有效调节，导致OH的发生。PD患者自主神经的病变破坏了反射弧的完整性，特别是自主神经的控制中枢岛叶的病变，影响了血压的正常调节。

2. SH：大约40％的PD患者伴有OH，并且通常与SH合并存在。OH与SH有着密切的联系，患者伴发的SH程度常与所伴发的OH程度呈正比。OH患者的症状诱发机制与直立时血压骤降有关，常于晨起时出现相关供血不足的症状。SH却恰恰相反，常出现在日间稍晚时分甚至是晚上，而往往不会出现任何症状。24h ABPM的研究发现，48％的PD患者出现夜间高血压，伴发OH的PD患者尤为明显。同时发现夜间高血压增加这些患者患心血管疾病的风险。平卧时血压水平在150/90mmHg以上的SH患者，更容易引起如左心室肥厚、充血性心力衰竭、心房颤动、慢性肾衰竭等。

PD患者的SH(主要是收缩压高)与广泛使用拟交感神经药物及盐皮质激素类药物治疗OH有关。另一方面，一些抗PD药物也能影响血压，但未经治疗的患者伴有SH也有报道。推测PD患者的SH通过不同的机制引起。而SH通常没有症状，但却显著增加心血管事件的发生率和病死率。PD患者SH和OH的机制尚不明确。血压的昼夜变化提示这种波动的增加可能与压力反射阈值的降低有关。

3. 餐后低血压：目前餐后低血压的发病机制不清，一般认为与压力感受器反射灵敏度下降、餐后交感神经反应不足及餐后胰岛素、生长抑素或血管活性肠肽等体液因素改变等有关。一般餐后低血压多见于早餐后(65％)，中餐后(19％)及晚餐后(16％)也可发生。PD患者自主神经功能异常，在进食引起内脏血管(主要是门静脉和肠系膜血管)明显扩张时，不能有效调节血管舒张，导致血液淤滞于内脏。大量进食尤其是糖类及碳水化合物时，门静脉及肠系膜血管扩张，血容量升高>20％，导致餐后低血压的发生。而在PD患者餐后立位状态时，更易出现血压下降。

OH和餐后低血压作为潜在的危险因素，可引起PD患者因血压短时间迅速降低导致心脑供血不足，引起头晕、心悸、跌倒等缺血性心脑血管不良事件的发生。因此，对体位改变后或进食后出现头晕、晕厥、黑朦、言语不清、心绞痛、跌倒等症状的PD患者应进行血压监测和相关的健康教育，以及采取相应的治疗措施，减少PD患者严重不良事件的发生。

三、抗高血压药物与患PD风险的关系

二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在动物模型上的研究显示出对PD有益的结果，显著减轻实验诱导的多巴胺能神经元损害，增加纹状体多巴胺含量。在丹麦进行的一项研究显示，在诊断PD前2年使用CCBs(排除氨氯地平)治疗，能够降低27％的PD发病风险，此有益作用与CCBs剂量和持续使用时间无关。一项横向研究显示，应用CCBs治疗高血压者PD的患病率显著下降。然而，CCBs对PD也有潜在的有害作用。氟桂利嗪和桂利嗪有引起多巴胺能受体阻断作用，非二氢吡啶类CCBs如地尔硫卓在离体研究发现能损害多巴胺能神经元。然而，在以人群为基础的病例-对照研究发现，使用CCBs治疗高血压对PD发生风险没有影响。

研究ACEI类药物在PD中的作用得到矛盾的结果。一个小型的双盲、安慰剂对照交叉研究表明，培哚普利促进多巴胺的释放，改善PD患者中期的运动功能。相反，“关”期状态的PD患者舌下含服25mg卡托普利控制高血压却增加运动障碍严重程度和运动障碍持续时间。研究发现血管紧张素II通过作用于血管紧张素受体，增加黑质纹状体多巴胺的释放。因此，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)降压治疗可能会阻断这些受体和抑制多巴胺的释放。相反，ACEI可能促进多巴胺释放。在这方面，有报道氯沙坦治疗可加重PD的病情。

英国一项病例-对照研究发现，3637例年龄超过40岁长期使用CCBs者PD患病风险显著减少，尤其是妇女，而使用ACEI、ARB和β-受体阻滞剂者却没有发现相关性。

四、抗PD药物对高血压和体位性低血压的影响

抗PD药物可能会扰乱自主神经功能，诱发或加重OH。几乎所有的多巴胺能药物均会扰乱直立位时机体对血压和心率的调节。左旋多巴和多巴胺激动剂能够在外周诱导肠系膜和肾脏血管的舒张，降低血管紧张素的活性，从而降低卧位和直立位血压。左旋多巴和多巴胺受体激动剂在中枢是通过减少交感神经末梢去甲肾上腺素释放产生降压效应。

研究发现，低剂量的选择性单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰不引起收缩压水平的变化，该研究还显示，对不限制饮食的PD患者，雷沙吉兰没有引起餐后低血压或卧位血压值的变化。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂用于治疗PD，这类药物中恩他卡朋和托卡朋是最常用的。据观察，多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素和总儿茶酚胺水平在托卡朋治疗期间显著增加。然而，评估恩他卡朋和托卡朋对血压的真正影响需要更长期随访。

五、PD合并高血压患者的抗高血压治疗和体位性低血压的管理

由于有加重OH的风险，PD患者在治疗SH时遇到矛盾。然而，PD患者的降压治疗是强制性的，因为与原发性高血压患者相比，其左心室肥厚的患病率类似。然而，目前欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)指南并没有PD合并高血压患者的治疗建议。

对PD患者高血压的降压治疗可以分为非药物和药物治疗。关于非药物治疗，日间SH患者应避免仰卧位。然而，这个简单的建议却经常被忽视。如果患者需要休息，他们应该以躺在躺椅上脚在地上的姿势休息。为了避免夜间SH，建议抬高床头，此措施可降低血压和夜间尿钠排泄和提高早上的立位血压。升压药物应避免在睡前使用。

短效降压治疗可能有利于夜间SH的控制。治疗药物包括可乐定和外用或口服硝酸酯类。由于周围血管扩张药，如非二氢吡啶类CCBs和利尿剂，会加重OH，应避免使用。另一方面，ARB、ACEI和β受体阻滞剂由于具有内源性拟交感活性，很少会加重OH。研究显示，长期β受体阻滞剂治疗能改善动脉压力感受性反射，而ACEI、ARB、CCBs和利尿剂却无此作用。在这方面，β受体阻滞剂，特别是那些具有内源性拟交感活性的药物如吲哚洛尔，是最适合的降压药。当OH与SH相关时，前者可被后者诱导的夜间压力性利尿钠而加重。一些药物可有效地降低夜间高血压，但它们不能防止压力性尿钠排泄。由于自主神经功能衰竭，高血压可以由剩余的交感神经张力驱动，研究发现可乐定对自主神经功能衰竭的患者可有效降低血压和夜间尿钠排泄。早期诊断和治疗无症状的高血压可能降低PD患者的心血管事件病死率。然而，在临床实践中，PD患者OH的治疗总是先于抗高血压治疗，改善OH可以迅速减轻脑缺血症状。

OH的药物治疗必须与积极改变生活方式相结合。OH的药物治疗在很大程度上是基于治疗经验而不是前瞻性的临床试验。对PD患者，OH的初始治疗包括增加血容量、每日摄取约10g的钠盐、增加液体摄入量以克服自主神经功能衰竭。已报道饮用480ml的水能最低限度增加健康者血压，但却能显著增加自主神经紊乱者血压，起效快速，并持续60-90min，但建议受试者从仰卧位需要坐几分钟再慢慢站起来。站起之前小腿的肌泵功能会发挥作用，使用弹性袜也是有用的。收缩腹部已被证明是非常有效的提高血压和减少OH症状的方法。患者应该避免可能会加剧体液流失或引起血管扩张的情况。在这方面，避免热水淋浴、热的环境、过饱饮食和酒精很重要。建议睡觉时采取半躺着的姿势，床头升高以减少SH。这些生活方式的改变可大大改善OH症状，尤其是在早期阶段。然而，大多数患者需要药物治疗。在开始药物治疗前，识别和去除可引起OH的药物是必要的，最常见的药物包括利尿剂、交感神经阻断剂、抗心绞痛和抗抑郁药物。有人建议药物治疗使用醋酸氟氢可的松，从0.1mg/d剂量开始，渐加量，但不超过0.4mg/d，后再加拟交感类升压药，如盐酸米多君等。因其半衰期短，仍有症状的患者或不能耐受氟氢可的松的患者可以应用，米多君治疗应该根据患者症状调整，常用的安全剂量范围为2.5-10mg，每天分2到3次服用。米多君和其他血管收缩剂应避免用于急性冠状动脉疾病和充血性心力衰竭者。α-受体激动剂如麻黄碱、伪麻黄碱和苯丙醇胺较少应用。另一方面，静脉注射去甲肾上腺素已成功用于难治性OH所致晕厥的治疗。

约1/3患者改善OH症状的治疗需要应用包括血管加压素受体激动剂、生长抑素类似物、双氢麦角胺、可乐定、β受体阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺拮抗剂、吡啶斯的明等，单胺氧化酶抑制剂应用较少。

六、展望

高血压在PD患者中较常见，大多数情况下无症状，但却增加靶器官损害，需要适当的降压治疗以降低心血管事件的风险。由于可能加重OH，PD患者的高血压治疗有一定矛盾。首先推荐生活方式的改变；当降压治疗必需时，推荐使用短效降压药物，应在两餐之间服用，以避免加重PD患者常伴发的餐后低血压；应该根据OH或SH给予个体化治疗，白天针对OH首选短效的拟交感神经药物，而晚上针对SH则选择短效降压药。建议的治疗药物包括：二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定、β受体阻滞剂或硝酸酯类，应当在傍晚或晚上睡觉前服用。由于偶尔的血压测量难以发现夜间SH，故推荐以24h ABPM评价治疗效果。

中华内科杂志  2016年1月第55卷第1期

作者：南京医科大学附属脑科医院神经内科（陆杰 陈道文 刘卫国） 南京医科大学附属南京医院神经内科（吴亮 蒋腾 张颖冬）