原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)是由中枢神经系统变性疾病导致的一组综合征，其临床特征为语言功能呈慢性进行性损害，而其他认知功能在早期相对保留。早期相关研究多将PPA划分为流利型和非流利型，但随后多有文献报道部分PPA患者的语言特征不能简单地以是否流利来划分，Gorno-Tempini等最早对PPA的第3个亚型进行了详细的描述，并将其命名为logopenic型进行性失语(logopenic progressive aphasia，LPA)，笔者将其试译为“少词型进行性失语”，并对这一新的亚型进行综述。
Pick于1892年首次报道了一组以左侧额颞叶局限性萎缩为病理特征的患者，其临床表现为进行性语言功能障碍和认知功能障碍，此类疾病随后被命名为皮克病(Pick’s disease)。而在现代，Mesulam最早对此类“慢性进行性失语”病例进行了系统的描述，并将其命名为PPA。早期的研究认为此类疾病与卒中后失语在临床表现和发生机制上存在一定程度的相似性，而后随着研究的进一步深入，人们逐渐认识到PPA是一组异质性疾病，并且与卒中后失语有较大的差异。鉴于此，有学者致力于将PPA划分为更多的临床亚型：Snowden等最早提出语义性痴呆(semantic dementia，SD)这一概念，SD患者自发语言流利但内容空洞伴赘语，有较严重的命名障碍和单个词语理解障碍，而句子理解、复述能力及语法则相对保留；而后Grossman等对PPA的另一亚型——进行性非流利型失语(progressive nonfluent aphasia，PNFA)进行了描述，PNFA患者自发语言费力、缓慢，呈“电报式”，多有语法错误、语音错语及声音失真，其对单个词语的理解能力相对保留而对复杂句子的理解与复述能力受到严重损害。1998年Neary等提出额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)诊断标准，并依据临床表现、影像学及病理学特征，将此两种PPA亚型划作FTLD范畴。自Gomo-Tempini等于2004年提出LPA这一概念之后，已有多项研究从神经心理学、影像学、遗传学和神经病理学等不同领域对LPA进行了详细的阐述，目前证据多支持LPA是不同于SD和PNFA的另一PPA亚型。
1. LPA的语言特点：logopenic一词源于希腊文，意为“词语缺乏”，表明此类患者词语输出能力减退，而语法、发音及运动语言功能相对保留。LPA患者语言流利程度介于SD和PNFA之间，其语言速度缓慢，常因找词出现停顿，语法结
构简单，但用词准确。LPA患者命名功能可有损害，但单个词语的理解能力和非语言的语义联系相对保留。患者对复杂句子的理解和复述存在困难，这可能与语音工作记忆受损有关，故Gomo-Tempini等提出亦可将此类失语称为语音变异型失语(phonological variant aphasia)。在书面语言方面，LPA患者亦可表现出语音性失读，即选择性地对不熟悉词语或假词的朗读能力缺陷，而对熟悉的词语朗读能力较好。LPA患者还可表现为拼写能力下降，但其相关机制仍有待阐明。
LPA与其他两种PPA的鉴别存在一定难度，但Wilson等提出LPA患者自发语言的一些特点可供鉴别诊断参考：首先，LPA患者最快语速明显快于PNFA患者，不似PNFA患者语言失去正常节律，并且LPA患者语音错语及语法错误较少，亦无声音失真；其次，与SD患者相比，LPA患者的最快语速较慢，并且词语提取能力优于SD患者(SD患者语言空洞，名词术语显著减少)，命名功能的损害亦轻于SD患者。这些均提示通过图画描述测试即可为LPA的鉴别诊断提供线索。另有学者通过皮博迪图画词汇测验(Peabody Picture Vocabulary Test，PPVT)和西北谜语测验(Northwestern Anagram Test，NAT)来鉴别LPA与另外2个PPA亚型：LPA患者在上述2个测试中的正确率均在60％以上，PNFA患者的NAT测试正确率小于60％，而SD患者的PPVT测试正确率小于60％。
Gorno-Tempini等将6例LPA患者作为研究对象，重点评价词语工作记忆中的语音回路：语音回路可以在短时间内保留记忆痕迹，从而发挥“储存”的作用，并且能够通过恢复这些记忆痕迹来进行“发音复述”，但是这些记忆痕迹极易衰退甚至消失。这6例LPA患者的自发语言特点符合之前的描述：取词困难，语法结构简单但正确。句子理解及复述功能受损，但值得注意的是患者能够复述出句子的大致意思而不能保证每个字正确(例如“手表丢失了”常被复述成“手表不见了”)，这提示患者可通过语义途径而非语音回路来完成对句子的复述。除此之外，Gorno-Tempini等亦有通过其他方法来证实LPA患者语音回路完整性的损害：在数字广度和词语广度测试中，LPA患者最多能够复述3个数字和3个短词语，最多仅能复述1个长词语；另外LPA患者仅能复述3个字母组成的字符串，并且与这3个字母在语音上是否相近无关，而健康对照者对语音不相近的字符串的复述表现明显优于对语音相近字符串的复述(例如健康对照者对“C、Y、U”的复述明显好于“T、B、P”)。上述这些结果均提示LPA语言环路的受损，但目前尚不清楚其他语言处理环节是否亦有受累，这仍有待后续进一步的研究。
2. LPA的其他临床特点：除了上述语言特点，亦有研究显示LPA患者可伴有其他认知方面和精神行为的异常。有报道称LPA患者可出现轻度肢体失用，但在病程早期罕见强直、震颤等帕金森综合征表现。其计算能力与另两种PPA相比亦较差，具有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)组织病理学特征的LPA患者还可出现记忆力损害。另有文献报道LPA患者容易出现淡漠、易怒、焦虑及激越等精神症状。
基于体素的形态学测量显示LPA患者脑萎缩部位以左侧颞顶交界区为主，包括颞中回、颞上回后部及顶下小叶，而少累及内侧颞叶和顶叶、后扣带回、下顶叶及右侧颞顶区皮质，部分病例显示患者脑萎缩范围可扩大至颞叶前部和下部。白质基于体素的形态学测量(VBM)显示LPA患者白质内长联系纤维的减少亦以左侧半球为著。18氟-氟代脱氧葡萄糖PET研究证实，LPA患者颞顶区呈低代谢，这与结构影像学的发现一致。值得注意的是，颞顶区受累亦是AD，特别是早发型AD的特点，Migliaccio等通过比较早发型AD与LPA患者的影像学发现，这两种综合征最显著的受累部位均为颞叶后部与顶叶上部，只是LPA患者左侧颞叶的萎缩程度较右侧更为明显，左侧颞顶区皮质受累亦可部分解释LPA患者语言特征及肢体失用、计算力下降等表现。分子影像学技术亦被应用于LPA的研究，Rabinovici等应用匹兹堡复合物B(Pittsburgh compound B，PIB)-PET研究PPA患者皮质淀粉样蛋白分布情况，这一小样本研究亦证实LPA患者淀粉样蛋白在皮质内弥漫分布，与AD患者类似。
关于LPA的生物标志物研究显示，LPA患者脑脊液tau蛋白水平升高，β淀粉样蛋白42(amyloid β42，Aβ42)水平降低，生物学标志物的改变与功能影像学研究结果均提示LPA可能与AD相关，这一假设直到Mesulam等通过尸检病理证实：在11例LPA患者中，有7例出现了AD的病理改变。虽然多项证据支持AD的组织学特征可能是LPA患者的病理基础，但尚不能在AD与LPA之间建立直接联系：首先，部分LPA患者的尸检病理呈现出如FTLD-tau、FTLD-TAR DNA-binding protein 43(TDP43)等非AD的病理学改变；其次，AD样病理改变在LPA发病机制中的作用仍有待阐明：LPA患者影像学呈现出不对称的脑萎缩，但PIB-PET并未证实Aβ分布的不对称性，并且尸检病理亦显示神经原纤维缠结与老年斑在LPA患者脑内的分布无明显不对称性。
越来越多的证据表明，部分LPA病例可能与颗粒蛋白体(progranulin，GRN)基因或微管相关tau蛋白基因的突变相关。Rohrer等曾报道2例存在GRN基因突变的LPA患者，与以AD组织学特征为病理基础的LPA不同，该2例患者不仅出现颞顶交界区的萎缩，左侧颞叶前部亦有累及，并与之相应地出现了语义性语言功能损害的表现。Rohrer等亦报道了另一例存在GRN突变的LPA患者，与前2例
不同，此例除了典型的LPA表现外，还表现出了语法错误及额叶上部萎缩的PNFA特征。这些均提示GRN突变相关的LPA可能表现出特有的语言及影像特征，借此可与AD或其他病理改变导致的LPA相鉴别。
2011年国际上多名专家联合提出了PPA及其亚型的诊断标准，并推荐试行。其中关于LPA的诊断包括临床诊断、影像学支持诊断及病理诊断3个层次。
1. 临床诊断：核心特征必须全部具备，并至少具备3点支持性诊断特征。核心特征：(1)自发语言和命名过程中有单个词语的取词困难。(2)句子的复述与理解能力损害。支持性诊断特征：(1)自发语言和命名过程中可有语音错语。(2)单个词语的理解能力相对保留。(3)运动语言能力保留。(4)无明显失语法。
2. 影像支持诊断标准：以下2点必须全部具备：(1)必须满足LPA临床诊断标准。(2)MRI示左侧后外侧裂区或顶叶皮质显著萎缩，或者SPECT(或PET)显示左侧外侧裂区或顶叶皮质显著低灌注、低代谢。
3. 病理诊断标准：(1)必须满足LPA临床诊断标准。(2)组织病理学呈现出某一神经系统变性病的组织学特征(如AD、FTLD-tau、FTLD-TDP43或其他)。(3)具有某一已知的致病性基因突变。在满足(1)的基础上，满足(2)或(3)之一即可。
综上，LPA是不同于SD和PNFA的另一PPA亚型，目前证据多支持AD的组织学特征是其病理学基础。系统的神经心理学、影像学和分子生物学等检查可以为PPA亚型的诊断及其病理改变的推测提供有力的支持，这对今后PPA的治疗及药物开发均具有指导意义。既往国内已有学者对SD和PNFA的汉语特征进行了描述，但查阅文献尚未见国内有LPA相关的病例报道，另外限于国内外目前研究的病例数均较少，汉语PPA及LPA患者的诊断标准及其病理证据的探索仍需更大规模的临床病理研究来进行完善。
中华神经科杂志 2013年3月第46卷第3期
作者：崔博 谭纪萍 王鲁宁（解放军总医院老年神经内科）