线粒体病是一组相对常见和复杂的遗传性疾病，是因遗传基因异常引起线粒体代谢酶缺陷而出现的一组疾病。线粒体病的发病机制主要是核基因缺陷、线粒体基因(MtDNA)缺陷以及MtDNA和核基因间的信号传递障碍，导致底物转运或利用障碍、蛋白运输障碍、三羧酸循环障碍、氧化磷酸化耦联障碍和呼吸链缺陷，引起三磷酸腺苷合成障碍、氧自由基增加、细胞内的氧化还原失衡以及诱导细胞凋亡，最终出现多系统损害。在临床病情观察、设计辅助检查及治疗安排方面都需要围绕疾病的病理生理过程进行。

一、临床表现的多样性

对线粒体病患者的临床资料收集要注意各个系统的症状和体征出现的主次顺序。应当注意神经系统线粒体病变导致的一些相对常见症状，如癫痫发作、眼外肌瘫痪、视力障碍、发作性脑病、听力下降、共济失调、前庭功能障碍、肌张力异常、偏头痛、精神运动倒退、痴呆，还有其他系统的表现，如身材矮小、糖尿病、心脏传导阻滞或心肌病、消化系统假性肠梗阻或肝功能衰竭以及肾脏疾病等。这些症状或体征的出现在不同类型的线粒体病存在巨大差异，可以表现为单个系统或器官疾病，如线粒体肌病、周围神经病、脑病、糖尿病、心肌病、耳聋、视神经病，也可以表现为多系统或多器官损害疾病，如线粒体脑肌病、胃肠脑肌病，有些类型可以进一步划分为MtDNA丢失突变综合征或MtDNA缺失突变综合征或其他特殊基因突变谱系病，需要注意的是有的患者同时重叠出现几个综合征。至今国内已经诊断较多的线粒体病，应该联合不同临床科室，归纳总结我国不同线粒体病亚型的临床表现特点。

二、合理应用相关检查技术

线粒体病需要通过不同的辅助检查方法做出诊断，包括针对患者及其家庭成员的检查，如结合患者的可能类型合理使用电生理、生化、影像学、病理、基因检查等，使用中要特别注意任何一种方法都存在敏感度和特异度问题，结果的解释需要考虑这种检查方法的不足之处。

1. 电生理检查：发现脑和心脏异常的患者需进行脑电图和心电图检查，结果没有特异性，但可以帮助定期随访观察心和脑损害的发展。

2. 生化检查：规范的乳酸丙酮酸最小运动量试验对线粒体肌病有很高特异度，但敏感度较差；纤维母细胞生长因子21可以作为筛查的敏感标志物，但特异性还需要进一步验证；线粒体呼吸链酶复合体亚单位活性测定是一种可靠的检查线粒体功能的方法，采取新鲜组织或培养的成纤维细胞进行测定，但仅用于部分线粒体病亚型的诊断。

3. 影像学检查：头颅的MRI检查用于线粒体脑病或脑肌病患者脑损害的检查，但类似的影像学改变可以出现在免疫性、感染性、血液循环性以及其他代谢性疾病。

4. 病理检查：主要是肌肉活体组织检查，只用于伴随骨骼肌损害的线粒体病亚型，冰冻切片所发现的肌纤维或血管的线粒体增生改变，在排除增龄以及其他疾病的继发性改变后，才可以考虑线粒体病的可能性。

5. 基因检查：所有类型的线粒体病都需要基因检查协助诊断。对生化检查发现呼吸链酶复合体存在缺陷的患者，全外显子检查对于线粒体病核基因突变的发现有很高的应用价值。应当注意mtDNA突变率在不同组织存在巨大差异，因突变方式不同，需要采取不同的方法进行检查。阴性检查结果可能和采取的标本或基因检查方法不合适有关，必要时需要改用其他组织或检查方法重新检查。如何判断是否为致病性的突变，不仅需要符合致病基因突变的一般规律，还需确定是否为老化或其他疾病伴随的继发性mtDNA突变。没有典型临床表现的mtDNA致病突变，是mtDNA突变携带者，要随访观察。

三、完善治疗策略

线粒体病的治疗至今没有特效药物，在本刊这期发表的神经系统线粒体病的诊治指南中特别强调在患者或基因携带者发现并消除导致发病的外在因素对阻止疾病发生和发展的重要性。基本治疗原则是保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定。要结合消化生理过程调节饮食节律，安排一日多餐，进行高脂肪低糖饮食，在出现难治性癫痫患者给予生酮饮食，一般不要在空腹或饥饿状态下过度活动或用脑，防止诱发代谢危象。吸烟和大量饮酒都可以加重线粒体病的发展，而急性发病可能是在患者有其他疾病的情况下由于不当用药导致，因为许多药物具有线粒体毒性。患者进行全身麻醉要特别注意避免代谢紊乱及代谢性酸中毒。

我国还缺乏针对线粒体病的药物研究。药物治疗需要结合酶复合体活性测定的结果进行。新近报道大剂量精氨酸用于线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作的急性发病期的治疗，但临床证据级别较低，其他药物的临床应用也缺乏循证医学证据。线粒体病作为罕见病的用药需要结合最新的研究结果加以探索，针对多个通路的联合用药效果需要在临床研究中加以证实。腺病毒介导的基因治疗已在Leber视神经病获得一定的临床效果，是将来有希望的治疗方法。为提高患者的生活质量，应当重视非药物治疗方法，如耳聋患者佩戴助听器无效时植入耳蜗、上睑下垂患者的额肌悬吊手术、严重心脏传导阻滞患者安置心脏起搏器、室性心动过速患者安装植入式心脏复律除颤器、严重心肌病患者的心脏移植。

线粒体病的病程发展在不同亚型之间存在巨大差异，对各种亚型的处理手段也存在较大差别。要注意有些类型的病情随时可能出现急剧变化，有些类型缓慢发展，要警惕隐匿发展的呼吸和心脏功能衰竭。在早期诊断或随访中，都应注意及早纠正能量失衡，以避免代谢危象的发生。线粒体病的少见性及病情的复杂多变性决定其治疗问题需要在高度专业化的医疗团队内解决，进行个体化的精准治疗是线粒体病管理的理想状态，以期达到更好的防治效果。

中华神经科杂志  2015年12月第48卷第12期

作者：袁云（北京大学第一医院神经科）