结节性硬化症的诊断治疗新进展和长期管理策略
结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是神经皮肤综合征中相对常见的一种，人群患病率为1/(6000-10000)。TSC于1862年由von Recklinghausen首次报道，是一种常染色体显性遗传性疾病，但约2/3无阳性家族史。可出现脑、皮肤、周围神经、肾等多器官受累，临床特征是面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退，脑部常见神经元移行障碍，典型表现为多发性结节，可见于室管膜下和大脑皮层。TSC一直缺乏特异性治疗，预后不良。近年明确了其致病性基因突变，揭示了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度激活在TSC发病中的特异性意义，从而发现了可能逆转甚至治愈本病的靶点，并且很有前景的治疗药物已经上市，使得本病备受关注。
一、临床表现
1.皮肤：TSC典型改变包括色素脱失斑、面部血管纤维瘤、指(趾)甲纤维瘤及鲨鱼皮样斑。上述改变随年龄增长逐渐出现。90％的患儿在出生时即可发现皮肤色素脱失斑，白色，与周围皮肤界限清楚，呈椭圆形、柳叶状或其他形状。血管纤维瘤为其特征性体征，具有诊断价值，见于70％-80％的患者，一般4-10岁后出现并逐渐增多；呈红褐色或与皮肤色泽相近，隆起，呈丘疹状或融合成小斑块状，表面光滑，无渗出或分泌物；一般首先见于鼻两旁，常逐渐增多，波及整个面部，甚至躯干；以往被误称为皮脂腺瘤，实际病变结构是血管及结缔组织。指(趾)甲纤维瘤位于指(趾)甲周和(或)甲下，为一小块条状或不规则的小结节，发生率为15％-20％，女孩较多见，多发的指(趾)甲纤维瘤对本病有诊断价值，但青春期前较少见到。年长儿可见鲨鱼皮样斑，青春期后发生率20％-30％，常见于躯干两侧或背部，稍隆起，边界不规则，表面粗糙。少数患者出生不久即可见到前额部皮肤有稍隆起的斑块，有助于临床诊断。2.神经系统：(1)癫痫：见于80％-90％的患者，各种发作类型均可发生，婴幼儿期常见婴儿痉挛或局灶性发作。(2)智力低下和精神行为障碍：见于约60％的患儿，轻重不等，一般与癫痫发作的程度相关。可出现各种精神行为障碍，尤其孤独症谱系障碍较常见。(3)室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)：可引起梗阻性脑积水及颅内高压表现，一般需外科干预。(4)其他：可见肢体瘫痪、共济失调、运动障碍等症候。
4.血管平滑肌脂肪瘤(AML)：常见于肾脏，也可发生在肝、肾上腺、脾等，组织成分包括异常的血管、不成熟的平滑肌细胞和脂肪细胞。成人TSC的AML发生率70％-90％，女性更常见，常为双侧，直径较大者(＞4cm)可有引发出血和肾功能不全的风险，是TSC常见的死因之一。
二、诊断
根据典型表现，TSC诊断不难。应注意临床表现的年龄相关性。例如婴幼儿期皮肤改变主要为色素脱失斑，而面部血管纤维瘤一般至学龄前开始出现并逐渐增多；而指(趾)甲纤维瘤出现更晚，多数至青春期才逐渐明显。应系统随访患者，早期关注是否存在癫痫以及智能发育状况等。年长儿和成人应注意监测呼吸功能和肾脏病变，及时诊断肺脏LAM及肾脏AML等严重症候。
TSC诊断既往采用改良Gomez标准(1998)，将临床诊断概括为明确、可能和可疑3类。根据临床和分子遗传学研究的最新进展，2012年6月第2届国际TSC共识会议对该标准进行了更新，提出了新的诊断标准。
1.基因诊断标准：只要证实存在TSC1或TSC2的致病性突变，即可明确诊断本病，从而明确了基因诊断的特异性地位。但10％-25％的TSC患者TSC1或TSC2突变检测阴性，故基因突变检测阴性不足以排除TSC诊断，其临床特点仍是TSC的诊断条件。同时也强调，如果检测结果为其他类型的突变，且未证实为致病性，不能确定其影响TSC1/2复合体的功能，则不能作为明确诊断TSC的标准。
2.临床诊断标准：对改良Gomez标准进行归纳简化，把TSC的主要表现分为主要指标(11项)和次要指标(6项)。主要指标包括：(1)色素脱失斑(≥3处，直径≥5mm)；(2)面部血管纤维瘤(≥3处)或头部纤维斑块；(3)指(趾)甲纤维瘤(≥2处)；(4)鲨鱼皮样斑；(5)多发性视网膜错构瘤；(6)脑皮层发育不良(包括皮质结节和白质放射状移行线)；(7)室管膜下结节；(8)SEGA；(9)心脏横纹肌瘤；(10)LAM(如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要指标)；(11)AML(≥2处)。次要指标包括：(1)“斑斓”皮损；(2)牙釉质点状凹陷(＞3处)；(3)口内纤维瘤(≥2处)；(4)视网膜色素脱失斑；(5)多发性肾囊肿；(6)非肾性错构瘤。
诊断简化为2层，更便于临床应用：(1)确定诊断：至少满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标；(2)可能诊断：满足1项主要指标或2项次要指标。
三、治疗
1.一般治疗：缺乏特效治疗方法，重在遗传咨询及早期发现可治疗的症候或并发症。针对癫痫，可根据年龄及发作类型选用不同的抗癫痫药物。婴儿痉挛用氨己烯酸治疗效果较好，约50％的患儿发作得到控制，被推荐为一线治疗，但国内未上市。促肾上腺皮质激素(ACTH)可作为二线治疗方案。生酮饮食也可治疗本病的癫痫发作。脑部病变为多发性，外科手术一般难以根治。如果肿瘤引起明显占位或梗阻性脑积水，应手术切除。近年来，随着功能神经外科治疗理念和定位技术的进步，TSC所致的难治性癫痫病例手术治疗成功的报道越来越多，成为一个重要的治疗措施。2.mTOR抑制剂：主要包括传统的雷帕霉素及新一代的依维莫司，是TSC特异性的治疗药物。丁文蕴等回顾性报道1例TSC合并肾AML患者，行选择性动脉栓塞术后应用雷帕霉素治疗1年，瘤体直径缩小10％。国际多中心临床研究证明，依维莫司可有效逆转TSC相关的SEGA、AML和(或)LAM，因此得到2012年国际TSC监测与管理指南的相应治疗推荐。
四、长期随访管理
TSC是少见的多系统疾病，大多呈现为隐匿发生、不断发展加重的疾病过程，临床医生应重视系统的长期随访，把握各种辅助检查的适应证，以协助早期发现患者尚无明显症状的病灶。针对令临床医师困惑的上述问题，2012年TSC国际共识会议提出了相应建议和规范：对于新诊断或待确诊的TSC患者，应详细询问家族史，常规行皮肤、口腔和眼科检查；必要时行基因检测；同时行脑、肾、肺的功能和影像检查。对于3岁以下婴幼儿，应常规行超声心动图检查。对有癫痫或可疑癫痫发作者，及时检查脑电图。对于明确诊断或高度怀疑的TSC患者，应定期复查脑部影像学检查(25岁以下无症状者，建议每1-3年行脑磁共振成像检查)。指南还特别关注TSC相关的精神、神经、行为障碍，尤其是儿童患者。在发育的各关键阶段，如0-＜3岁、3-＜6岁、6-＜9岁、12-＜16岁以及18-＜25岁，建议开展行为、智力、神经精神系统评估，成年后必要时仍需全面评估。
多学科的协作共管是TSC患者得到及时、全面、系统诊断和评估的前提，也是其预后得到根本改善的关键环节之一。随着对其临床特征和病理生理机制的深入认识，相应的诊疗措施和远期管理规范日趋完善，TSC正逐步由不治之症转变为可治之症。
中华医学杂志 2014年3月第94卷第10期
作者：秦炯 杨志仙（北京大学第一医院儿科）