早在1870年就有研究者发现视神经炎(ON)与脊髓疾病存在合并发病的关系。1894年Devic首次提出视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的概念。NMO是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统(CNS)炎症性脱髓鞘性疾病，是以损害严重的视神经炎和长节段(＞3个垂直节段)横贯性脊髓损害为特点的疾病，又称Devic病。2004年Lennon等发现了NMO患者血清中存在特异NMO-IgG抗体，次年又发现NMO-IgG的特异抗原是位于CNS星形胶质细胞的水通道蛋白4(water channel aquapofin-4，AQP4)。Wingerchuk等随后提出了NMO相关的诊断标准，2014年又提出AQP4阳性的NMO、阴性的NMO及其谱系疾病的新标准。AQP4及抗体的发现使得NMO与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)逐渐归于两种不同的疾病。

一、NMO的发病机制

(一)免疫机制

1.体液免疫：NMO经典的发病机制为抗原抗体反应学说，主要病理生理过程是：NMO-IgG与AQP4的结合导致AQP4内吞活性下降。即抗体依赖的细胞毒性(antibody·dependent cellular cytotoxicity，ADCC)反应，同时激活补体，发生补体依赖的细胞毒性(CDCC，complement dependent cellular cytotoxicity)，其中CDCC起关键作用，最终导致细胞的溶解，继发性的少突胶质细胞的损害、脱髓鞘甚至神经细胞的死亡。可以肯定的是血脑屏障(blood．brain barrier，BBB)的破坏是前提，但抗体如何进入CNS尚不清楚。Tasaki等发现大脑微血管内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases，MMPs)-2/9分泌增多可以导致BBB渗透性的增加。

尚有一部分NMO患者的AQP4抗体呈阴性。Bradl等将从AQP4抗体阴性的NMO患者中提纯的IgG转入T细胞介导的自身免疫性脑炎大鼠模型中，并没有改变或加重病理表现，提示这部分病人可能与AQP4抗体阳性的NMO患者存在不同的发病机制。有报道发现对于AQP4抗体阴性的NMO患者，部分患者血清的MOG抗体检测呈阳性，并且具有不同的临床特点，但该组病人是否为MOG抗体介导的另一种NMO尚不得而知。

2.细胞免疫：虽然NMO-IgG在NMO的发病过程起重要作用，但T细胞也可能起到了重要的作用。Vaknin-Dembinsky等发现，AQP4特异的T细胞在NMO患者(包括AQP4抗体阳性及阴性患者)中明显增加。原因可能是NMO-IgG与AQP4的结合导致星形胶质细胞损害促使其释放AQP4，AQP4碎片被抗原呈递细胞吞噬，产生AQP4特异的T细胞，进一步增强自身免疫性炎症反应的过程。

3.其他免疫学机制：病理学发现病灶中多核细胞(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)和单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞)、自然杀伤(NK)细胞增多；IL-6依赖的浆母细胞在NMO复发时增多；这些都提示其他的一些免疫过程也参与其中。

(二)基因易感性

NMO在亚洲患者多发，女性居多，存在种族和性别差异。而且在NMO患者中高达30％的合并有其他的自身免疫性疾病，提示这些人具有异常自身免疫性的基因易感性。

(三)感染与NMO的关系

病毒及细菌感染在MS的发病中起一定作用，但与感染相关的NMO的报道却少见。Sellner等总结了1975-2009年报道的16例具有明确的病毒或细菌感染相关的NMO症状的病人，相关的病原体有：VZV(varicella zoster virus)、HIV(human immunodefjciency virus)、CMV(cytomegalovirus)、Dengue Virus、Hepatitis A、EBV(Epstein-Barr virus)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)。大多数患者与VZV及结核杆菌感染相关，88％的病例都是单相病程，预后不好(只有25％的病人完全恢复)，且没有检测到AQP4抗体。Moil等在NMO病人的CSF中检测到了腮腺炎病毒，推测腮腺炎病毒可能参与NMO的发病过程。

Sellner等认为感染相关的NMO发病机制可能有以下几方面：(1)AQP4不仅存在于CNS，也表达于消化道、呼吸道的上皮细胞，肾脏，骨骼肌，唾液腺等。微生物感染导致AQP4富集组织的功能破坏，AQP4游离，激发了AQP4特异的T、B淋巴细胞；(2)微生物的结构与自身抗原结构相似，激发的B细胞能够同时识别自身抗原。例如，在结核分枝杆菌及支原体相关的NMO病例中，人们发现病原体表达的蛋白与水通道蛋白结构具有同源性；(3)系统性的感染，如发热等，导致促炎因子分泌增加，这些因子影响了神经血管单元(包括星形胶质细胞和内皮细胞)的成分。

二、辅助检查

在疾病的早期鉴别NMO与MS非常重要，因为两者的治疗和预后不同。

1.血清AQP4抗体的检测：文献报道，只有50％-90％的NMO/NMOSD患者可以检测到AQP4抗体。随着AQP4抗体检测技术的不断发展，先前检测为抗体阴性的后被证实为阳性，逐渐发现抗体阴性和抗体阳性两组人群疾病的流行病学特点、发病机制、临床表现、预后可能都存在差异。

目前认为FACS及CBA是最敏感的检测方法。Marignier等进一步评价了不同的CBA方法检测AQP4抗体的敏感性，发现与经典的CBA检测方法相比AQP4-M23和EGFP(enhanced green fluorescent protein)共转染至活细胞的敏感性可由57.4％提升至74.4％。而Marignier等用最敏感的CBA检测方法检测NMO患者的AQP4抗体，发现AQP4抗体阴性的病人存在以下特点：(1)无性别差异，男女比例是1:1；(2)ON和TM同时出现(起病30d内)的首发情况更常见；(3)与AQP4抗体阳性的患者相比，视力损害的程度更低。

提高检测方法敏感性可以使AQP4抗体的假阴性率降低，AQP4抗体阴性的NMO数量可能低于预期，并且有自己的特点。Fujihara和Leite认为AQP4抗体阴性的NMO是一种依赖检验敏感性的疾病单元。由此推断AQP4抗体阴性的NMO可能是另外一种不同类型的NMO。

2.血清MOG抗体的检测：有学者进一步研究发现，在AQP4抗体阴性的NMO/NMOSD部分病人中，MOG(myelinoligodendrocyte glycoprotein antibody)抗体是阳性。

体外研究证实MOG抗体在NMO及其他相关的疾病中能够介导补体依赖的细胞毒性作用，并且这部分病人与AQP4抗体阳性及两者都阴性的NMO/NMOSD病人的临床特点不同，如：男性居多，发作频率少，预后较好。这可能是与MOG抗体相关的一种特殊类型的NMO。Kitley等的一项对比研究也证实了上述的研究结论。NMO是否可能还有其他的未发现的自身抗体有待于进一步研究。有些患者可能有另外不同的免疫过程，如MUSK抗体的发现。

3.其他的辅助检查：(1)MRS(magnetic resonance spectroscopy)：Ciccarelli等发现NMO患者与MS及健康对照相比，高颈段颈髓的Ins/Cr (myoinositol/creatine)比值下降。肌醇被认为是星形胶质细胞激活和增殖的标记，此项结果或许有助于与MS的鉴别。(2)GFAP(glial fibrillar acidic protein)：GFAP是星形胶质细胞及胶质细胞增殖的生物标记。在NMO急性期，CSF中GFAP升高是一个高度敏感的蛋白标志物，而且将GFAP指标异常的参考值从9pg/ml提高至260pg/ml，则会大大增加它诊断NMO的特异性。

三、治疗

NMO的总的治疗原则就是通过缓解急性发作和防止复发，使神经系统致残程度最小化，预防性治疗集中于降低发作频率和严重程度。

1.急性期治疗：类固醇激素(corticosteroids)、血浆置换(plasma exchange，PE)、IVIG(intravenous immunoglobulin)，治疗NMO获益的证据有限，需要更多的数据。

2.预防复发：由于NMO的复发率较高，通常在第一次发作后就加上免疫抑制治疗预防复发。最常用的药物是：硫唑嘌呤，利妥昔单抗。二线治疗有：麦考酚酯、氨甲蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺、环孢素A等。小样本研究显示干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会加重NMO的病情。

细胞毒性、免疫调节、清除B细胞的联合治疗是许多自身免疫疾病的基本途径。对于NMO，感染并发症和用药成本限制了联合用药。

3.已有的药物用于NMO的治疗：C5补体抑制剂、人源化鼠抗IL-6受体的单克隆抗体、以粒细胞为目标的治疗、抗CD19的治疗、抗TNF(tumour necrosis factor)治疗等。

4.新的治疗途径：(1)阻断AQP4-IgG-AQP4的结合能够降低补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性；(2)抗体的失活是致病抗体导致的自身免疫疾病的一个潜在治疗方法；(3)抗其他补体的治疗；(4)补体抑制剂CD59；(5)抗体依赖的细胞毒性反应；(6)以血脑屏障为目标的治疗；(7)免疫耐受和造血干细胞移植。

除了上述的急性期和缓解期的治疗，康复治疗也是一个很重要的方面：因为第一次发作所致的残疾一般都是不可逆的。

AQP4抗体的检测对于诊断NMO具有重要意义，而AQP4抗体阴性的NMO是否是一种新的疾病有待进一步研究。

NMO的急性期及预防复发期的治疗药物目前没有建立最佳剂量、持续时间和治疗顺序。而随着我们对NMO发病机制了解的不断加深，各种药物作用靶点不断出现，更加需要前瞻性的研究来帮助我们选择合适的治疗药物。

中华医学杂志  2014年10月第94卷第39期

作者：王佳伟 代飞飞（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）