下丘脑错构瘤是一种以痴笑性癫痫和性早熟为特点，且常伴有认知功能障碍及发育异常的罕见神经系统疾病。其本质是异位的正常神经组织，通常在出生时就已存在。但其症状产生的发病机制目前尚无定论。由于下丘脑错构瘤生长的位置多变，故其治疗方法一直存在着较多的争议。近年来国内外相关研究取得了一定的进展，现综述如下。

一、发病率

下丘脑错构瘤为一种罕见疾病，目前在国内外仅有少量报道。据统计，下丘脑错构瘤的发病率大约为1/200000，鉴于有些错构瘤患者并没有临床症状，或者表现为一些非特异性症状如认知情感的障碍、头痛等，并未就医，因此统计可能存在误差。

二、病因及病理

下丘脑错构瘤是一种异位的灰质组织，有自发放电及内分泌功能。由于错构瘤的灰质起源于下丘脑的灰结节，故其成分与灰结节非常相似，并伴有正常的胶质细胞。目前的研究认为错构瘤中存在两种不同的神经元细胞：一种为小的成簇的神经元细胞，这种细胞通常聚集成团，细胞之间排列错乱、联系紧密，很可能为导致癫痫发作的致痫灶；另一种为大的锥体样细胞，接受从小的神经元细胞簇发出的轴突，并发出长轴突投射到下游神经元，很可能起到一种传导放电的作用。电镜显示在神经元核周有大小不一的圆形小体，内含清晰的小泡及微管，末端有大量高密度的分泌颗粒，说明下丘脑错构瘤具有一定的神经内分泌功能。

三、临床表现

1.痴笑性癫痫：痴笑性癫痫为下丘脑错构瘤的典型表现，通常在患者出生的第1年内发作，一般表现为机械的、不恰当的痴笑性发作，有时可有一连串发作，一般持续数十秒，大多不伴有意识丧失，亦无十分典型的先兆。然而，并非所有患者都表现为痴笑性癫痫，有时可合并自动症、瞳孔散大、面色潮红等症状。痴笑癫痫往往可发展成额叶、颞叶部分性癫痫，也可能发展为全身性癫痫，并常伴有意识丧失。痴笑性癫痫通常为儿童起病，极少为成人起病，成人起病的痴笑性癫痫其痴笑症状往往不典型，癫痫起病较晚，且认知改变较儿童起病的患者更轻，甚至无明显症状。

癫痫的脑电图改变：头皮脑电监测显示，无论在发作期和发作间期，癫痫均无特异性表现，甚至大多数患者在痴笑性癫痫发作时其头皮脑电图正常，或仅有背景节律的抑制而不伴有棘波样放电。若下丘脑错构瘤患者表现为其他类型的癫痫，则可能会出现多灶性起源的痫样放电，尤其在颞叶及额颞叶较为活跃。Leal等通过深部脑电研究发现，下丘脑附近区域在癫痫发作时棘波发作早且明显，表明痴笑性癫痫很可能为下丘脑附近区域起源。

近年的研究多支持错构瘤本身为真正的致痫灶，即成簇小神经元细胞异常放电，然后通过大锥体样细胞传出，主要传至额、颞叶，从而主要表现为额、颞叶癫痫的症状。放电传出主要通过两条通路：一条为放电经过乳头体、乳头丘脑束传导至丘脑前核，经扣带回传至额叶；另一条为痫样放电经过穹窿传至内侧颞叶，可见其癫痫传播途径中乳头体及穹窿发挥了重要作用，但仍需进一步的研究来明确其发病机制。

2.认知和行为学异常：研究表明，在癫痫出现之前，通常患者并未表现出认知改变和行为学异常等症状，大多数患者在出现癫痫后的不同时间出现认知发展停滞甚至退化，表现为意识、发育的迟缓等神经功能障碍；但癫痫发生较晚的患者其认知及行为学改变的出现也相应较晚或较轻，从而说明认知和行为学异常很可能与癫痫发生相关。

3.性早熟：性早熟也是下丘脑错构瘤常见的临床表现，主要表现为：第二性征过早发育、性器官过早成熟及骨化中心较同龄人增多。Jung等认为，下丘脑错构瘤患者出现性早熟的症状可能与促性腺激素释放激素(GnRH)分泌过度有关。

四、Pallister-Hall综合征

Pallister-Hall综合征是一种以下丘脑错构瘤为主要特征的发育异常综合征，通常合并多指（趾）、联指（趾）畸形、肛门闭锁、会厌畸形、肾脏疾病、肺隔离症等，少数下丘脑错构瘤患者属于此综合征。

研究发现Pallister-Hall综合征是由7p13染色体上的GL13基因突变所致，为显性遗传。此综合征为下丘脑错构瘤的诊断提供了一些新的临床证据。此外，进行一些基因检测以及遗传学的咨询有利于提高对下丘脑错构瘤发生的认识。

五、影像学表现

目前认为，MRI为诊断下丘脑错构瘤最重要的影像学检查。在 MRI中，错构瘤主要表现为T1加权像的等信号及T2加权像及Flair像的略高信号。由于错构瘤为正常的异位神经组织，具有正常的血脑屏障，所以在对比增强像中并不被强化。

CT 对错构瘤的诊断率比较低，其原因是仅凭CT检查很多下丘脑错构瘤难以发现。病变多边界清晰，位于垂体柄后方、视交叉与中脑间，并可突向第三脑室底部或脚间池。

六、分类及特点

凭借影像学表现，国际上根据其位置将下丘脑错构瘤分为下丘脑内型和下丘脑外型，根据其生长方式则可分为有柄型和无柄型。依据此两种分型可对患者的症状进行一些解释，对手术方式提供参考证据。目前的研究发现，无柄型的错构瘤与癫痫的发生联系更加紧密。大多数痴笑性癫痫的患者都是无柄型的错构瘤，有柄型的错构瘤合并癫痫则极为少见，这可能与肿瘤位置有关。此外，在无柄型错构瘤患者中，发生认知及精神障碍的比例明显多于有柄型患者。无柄型的肿瘤大多与乳头体联系紧密，从而通过前述两条通路传至额叶及颞叶；而有柄型的错构瘤患者绝大多数表现为性早熟。Partsch和Sippell认为有柄型错构瘤主要连接于灰结节，而灰结节周围有丰富的垂体门脉系统，加之错构瘤本身就有内分泌功能，故有柄型的错构瘤很容易将激素通过垂体门脉系统运输到垂体，从而引起全身激素水平升高。罗世祺等统计了214例下丘脑错构瘤患者，根据其临床、影像学表现及手术效果，提出了新的分型方法，即将下丘脑错构瘤分为I-IV型：I型错构瘤与下丘脑附着面小；II型错构瘤与下丘脑的附着面宽大，此两型错构瘤均位于脚间池内；III型为错构瘤骑跨于第三脑室底；IV型错构瘤则完全位于第三脑室。性早熟多见于I型，而罕见于IV型，痴笑样癫痫主要见于III型。此分型也较好地反映了临床表现与影像学的关系。

七、治疗

总的来说，抗癫痫药物对于治疗下丘脑错构瘤患者的痴笑性癫痫及其他形式的癫痫发作基本无效，并且抗癫痫药物也无法预防或改善其认知和行为学的减退。相关治疗经验表明，生酮饮食和糖皮质激素也基本无效。而手术治疗是目前治疗此类患者癫痫的主要手段，立体定向治疗及迷走神经电刺激术的治疗效果仍有待研究。下丘脑错构瘤的有效治疗方法如下。

1.手术治疗：目前手术治疗仍是治疗下丘脑错构瘤的首选方法，手术是控制痴笑性癫痫效果最为明确的一种方法，目前普遍认为全切除错构瘤后，癫痫可在很大程度上得到缓解，并且手术对改变认知及行为学异常都有帮助。研究发现，有的患者仅行部分切除或离断亦能起到很好的作用，究其原因，可能是手术切断了癫痫放电传导的环路，尽管错构瘤仍存在，但放电无法正常传播，导致癫痫症状减轻或消失。对于性早熟，虽然手术也能取得良好的控制效果，但目前并不主张手术治疗。这是因为单纯应用药物治疗对性早熟也有良好的疗效，而手术是有创治疗，可引起下丘脑、胼胝体及相关血管的损伤。Harvey等报道了29例手术治疗下丘脑错构瘤合并癫痫的患者，术后15例癫痫完全缓解，7例癫痫缓解90%以上，4例出现短暂记忆力下降，5例出现高钠血症，5例出现高甲状腺素血症。李春德等报道了11例手术治疗下丘脑错构瘤合并癫痫的患者，术后随访19-90个月，发现1例癫痫发作完全缓解，8例发作缓解70%-80%。根据错构瘤的位置及生长特点，手术治疗常用3种术式，即胼胝体穹窿间入路、翼点入路和额下经终板入路。一般来说，有柄型的错构瘤常突入脚间池，宜采用翼点入路或额下终板入路；无柄型的常呈宽基底样，多与第三脑室联系紧密，宜采用胼胝体穹窿间入路。

2.内镜治疗：内镜作为一种创伤小、恢复快、并发症少的治疗方式，越来越受到重视。目前内镜在治疗下丘脑错构瘤方面取得了一定的成绩。Ng和Rekate对比了开颅手术与内镜手术的手术效果，以癫痫发作至少缓解90%作为手术有效的指标，发现内镜组的错构瘤患者术后有效率为70%，开颅手术缓解率为86%，证明内镜也是一种治疗癫痫发作的有效方式。但由于内镜切除或离断下丘脑错构瘤主要经侧脑室、室间孔到达第三脑室，故目前认为内镜仅适于治疗无柄型的、突入第三脑室的下丘脑错构瘤，而对于有柄型的、突入脚间池的错构瘤则非最佳选择。Rekate等建议内镜的最佳适应证为无柄型、突入第三脑室且直径＜1.5cm的肿瘤。

3.立体定向放射治疗：手术虽然是治疗癫痫的有效方法，但也有很多并发症，而立体定向放射治疗创伤小而受到广泛关注。Regis 等报道了世界第一个立体定向放射治疗下丘脑错构瘤的研究。他们对30例错构瘤导致癫痫的患者进行回顾性分析，认为经过立体定向放射治疗后患者的发作频率明显减少，特别是复杂部分性发作的患者。迄今为止，多篇报道表明立体定向放射治疗对下丘脑错构瘤患者的癫痫发作有一定的控制作用，且并发症较少。但由于病例数量的限制以及所使用照射剂量的不同，导致这些研究的效果并不一致。因此，此种方法对于癫痫的治疗效果仍有待进一步研究，对不同分型的错构瘤使用的放射剂量及照射位点亦需进一步探讨。

4.药物治疗：抗癫痫药物治疗痴笑性癫痫被证实是无效的，并且对除外痴笑性癫痫的其他类型癫痫，控制效果同样欠佳。目前的研究表明已有可控制性早熟症状的有效药物，其中主要为GnRH阻断剂，其作用机制是抑制GnRH活性，从而减少性激素的分泌，以达到治疗的目的。由于此种药物在性早熟治疗中取得了一定效果，且并发症较少，故目前已不主张对单纯性早熟症状的患者实施手术治疗。目前普遍认为对单纯性早熟的患者首选药物治疗，因为手术本身也是一种损伤，而且较易引起下丘脑损伤导致的并发症。

5.迷走神经电刺激术（vagal nerve stimulation，VNS）：VNS目前被用于治疗不宜行手术治疗的药物难治性癫痫，并且取得了一定的疗效。但对治疗下丘脑错构瘤引起的癫痫目前仍在起步阶段。Murphy等报道了6例经VNS治疗的下丘脑错构瘤癫痫患者，有4例术后得到缓解，1例在术后出现癫痫发作频率增加。目前对VNS治疗下丘脑错构瘤所致癫痫的研究仍十分有限，需更多的研究来证实其有效性。

综上所述，下丘脑错构瘤是一种罕见的神经系统异位性疾病，常表现为痴笑性癫痫、性早熟及认知、行为学的异常。对于以性早熟为主的下丘脑错构瘤，目前可用药物治疗。而对于以痴笑性癫痫为主的患者则多以手术治疗为主。手术入路根据肿瘤的位置及生长方式的不同可有不同的选择，下丘脑错构瘤的手术效果一般较理想。较新的治疗方法如立体定向放射治疗、内镜治疗及VNS也逐渐被应用于临床，而其治疗效果仍需进一步的研究及探讨。

本文对下丘脑错构瘤的诊断和近几年的治疗原则做了全面地介绍，指出正确的影像(MRI为主)诊断对本病并不困难。对痴笑性癫痫或其他癫痫首选为手术，其他方法做的不多，供参考；而对性早熟(单纯性)则已不再用手术的方法(毕竟为有创操作和有一定危险性)。我院在2004年总结76例下丘脑错构瘤后出版了《下丘脑错构瘤》专著，当时还主张对单纯性早熟(分类中的I型)采用手术治疗的观点显然已“过时”，至少有8年已停止此项手术。随着下丘脑错构瘤知识的逐渐普及，到2014年8月我院已诊治600余例下丘脑错构瘤患者(其中手术治疗200余例)；已发表论文10余篇。鉴于不少医生对这一罕见疾病的认识还不够深刻，我在此仅有两点提醒大家：(1)下丘脑错构瘤不是真正“肿瘤”，实际上是异位的“脑组织”，其体积终生不增大，如多次复查CT或MRI会给患者增加经济负担(术前、后各一次MRI即可)；(2)本病约6％终生无症状，一旦行MRI检查偶然发现，可随诊观察，切记盲目治疗(如γ-刀或手术等)，这种过度医疗会给患者带来不可预测的损害。

中华神经外科杂志  2015年2月第31卷第2期

作者：王垚 张凯（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科）