自发性脑出血是一种发病率、致残率和致死率均高的灾难性疾病，起病和进展迅速，短期和长期预后极差。超过1/3的脑出血患者在早期可出现血肿扩大，一般认为发病后6h内是高峰期，少数发生在6-12h，24h后几乎不再出现。血肿扩大是脑出血常见及重要的现象之一，与早期神经功能恶化密切相关，还是不良预后和病死率增加的独立预测因素。当出血量每增加10%，死亡风险则增加5%，不良预后增加16%-18%。而血肿体积每减少2-4ml，则死亡风险减低20%-30%。因此，预测早期血肿扩大对于脑出血的治疗及预后至关重要。
“CTA点征”是目前研究最多的预测血肿扩大的影像标记，预测的敏感度高达91%，特异度为89%，并已被美国心脏病协会/美国卒中协会（American Heart Association / American Stroke Association，AHA/ASA）脑出血指南推荐用于脑出血急诊诊断和评估。另外还有多种不同模式的CTA征象也被报道有很好的预测价值。但是CTA征象也存在着一些局限性，如：（1）扫描需要注射造影剂，扫描耗时较长，对于一些病情危重的患者并不能耐受；（2）2次的CTA扫描不仅增加了患者的放射暴露，同时增加了其住院费用，在某种程度上增加了患者及家庭的经济负担；（3）大多数基层机构急诊不具备该设备。因此在非增强CT（NCCT）的基础上，发现新的预测血肿扩大的征象显得更加有意义和临床价值。我们就近年来发现的与血肿扩大相关的NCCT影像学标记进行综述。
漩涡征原是预测硬膜外急性活动性出血的重要指标。Selariu等首次将这一标记应用于急性脑出血患者，定义为血肿高密度区内的低密度区或等密度区，其形状变化多样，可以是圆形、条状或不规则形状等。多见于中线移位、出血破入脑室等存在已知不良预后的患者，其发生率与血肿量大小密切相关（5-30ml：41%，>30ml：62%，P=0.01；而出血量为1-4ml的患者中仅6%出现漩涡征），提示漩涡征可能是预测血肿扩大的标记。G6kqe等对口服抗凝剂的脑出血患者进行研究，87.5%（21/24）的血肿出现CT漩涡征，其中19个血肿出现血肿扩大。Wagemans等也报道了2例出现血肿扩大的脑出血患者，同时存在CT漩涡征和头颅CTA点征两种征象。另有研究显示漩涡征预测血肿扩大的准确性为72%，敏感度仅为33%，特异度高达83%，尽管敏感度低，但与其他征象相比并无显著差异。但是Kim等认为漩涡征不能预测血肿扩大。由于相关的临床研究比较少，因此CT漩涡征在脑出血中的应用价值还有待研究。
CT混杂征是由Li等在2015年提出的一种预测血肿扩大的影像标记，主要是指血肿内存在边界分明的高低密度两种成分，两种成分CT值至少相差18HU，且低密度成分不包含于高密度成分中的一种征象。其形成的机制是血肿内凝固的血块在CT上呈现高密度，而低密度区域可能是由于破裂的血管仍在持续出血，血液尚未凝固所致。该研究对发病6h以内的172例急性脑出血患者进行分析发现，69例出现血肿扩大，其中39.3%出现了“CT混杂征”，预测的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为39.3%、95.5%、82.7%和74.1%[曲线下面积（AUC）=0.674]。Zheng等均对混杂征进行了研究，其预测血肿扩大的敏感度和特异度分别是43%和89%、15%和87%、13%和93%。对上述4项研究进行荟萃分析显示，CT混杂征预测血肿扩大的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为0.28、0.92、3.4和0.78（AUC=0.85）。可见CT混杂征预测血肿扩大的特异度很高，但是敏感度偏低。另外，已知CTA点征是目前预测血肿扩大最可靠的生物标记，而有研究显示在自发性脑出血患者中，CT混杂征与CTA点征有很好的相关性。CT混杂征还是早期神经功能恶化和术后再出血的可靠预测分子。这些进一步为混杂征预测血肿扩大提供了依据。
黑洞征是继混杂征之后Li等提出的另一种新型预测血肿扩大的CT影像学标记。其定义为血肿高密度区内包裹的边界清楚的低密度区，低密度区需具备以下4个特点：（1）包含于高密度血肿中；（2）呈圆形、卵圆形或者棒状，但是与血肿外周围组织不接壤；（3）边界清楚；（4）与高密度区至少有28HU的差值。该研究对206例发病6h以内的脑出血患者行常规头颅CT扫描，在30h内复查头颅CT以评估血肿变化，发现14.6%的患者首次CT出现黑洞征，血肿扩大组和非血肿扩大组之间黑洞征的出现率差异有统计学意义（分别为31.9%、5.8%，P<0.001），预测血肿扩大的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为29.2%、96.8%、82.6%及72.9%。Morotti等也得出了相似的预测价值。同混杂征一样，黑洞征也与CTA点征有很好的相关性。
混杂征和黑洞征的本质均是指血肿密度异质性，但是在其基础上又进一步详细化和条件化，以提高密度异质性预测血肿扩大的可靠性和客观性。脑出血并非单一的过程，而是由不同时期出血组成的多相病程。新鲜液态血在CT影像上呈现次衰减状态，当血液凝固，血清被吸收后则呈现出高密度影。这两种CT征象即代表了不同时期的出血，因而可能预测活动性出血，且多出现在出血量较大的患者中。但是从两个研究结果来看，它们预测血肿扩大的敏感度均显著偏低，特异度却高达95%以上，这可能与该征象识别的主观性、研究样本量偏小等因素相关。另外他们纳入的患者从发病到完善CT检查的时间均控制在6h以内，且认为超过6h出现“混杂征”并不代表血肿扩大。因此其预测血肿扩大的能力仍需要更大样本量的临床试验进一步研究。
血肿内低密度是由Boulouis等提出，根据低密度的边界清晰度和相对密度被分为4型：（1）第1型：边界清晰，密度同脑实质相似；（2）第2型：边界模糊，密度同脑实质相似；（3）第3型：水样或类似脑积液密度；（4）第4型：混合密度且存在液-液平。他们对2个队列共1029例急性脑出血患者首次NCCT和发病48h内复查的NCCT进行分析，发现血肿内存在低密度影的患者中38.7%的患者出现了血肿扩大，而血肿扩大患者中58.2%的患者存在血肿内低密度，且各种类型低密度影预测血肿扩大之间并无差异；校正其他混杂因素后，血肿内低密度仍是血肿扩大的独立预测标记（OR3.42，95%CI 2.21-5.31），敏感度和特异度分别为0.62和0.77（阳性预测值0.4，阴性预测值0.89）。该研究是目前样本量最大的研究，且先后应用2个队列，重复队列研究也得出了相似的结果。Cox等报道了1例血肿内呈现液平的脑出血患者，其6h后复查CT出现了血肿扩大。另有研究显示液平与口服抗凝药物相关，而口服抗凝药物又是血肿扩大的危险因素之一。因此，NCCT血肿内低密度影可能是血肿扩大的预测标记。
Boulouis等还对血肿内低密度影与CT混合征（校正后OR2.04，95%CI 1.16-3.54）和不规则血肿（校正后OR1.72，95%oCI 1.07-2.76）进行了比较，发现血肿内低密度影表现出了更好的预测价值（校正后OR3.07，95%CI 1.91-4.97）。与“CTA点征”相比，“CT血肿内低密度”具有更强的临床实用性，且两者之间并不存在空间相关性，这预示着它们之间可能是不同的病理过程。与CT黑洞征和混杂征相比，三者之间有着相似之处，均为急性期NCCT序列上征象，均指血肿内的低密度影，还强调了低密度影的密度和边界。从概念上来讲，血肿内低密度影囊括了黑洞征和混杂征，但是临床工作中我们发现它们可同时存在，也可相互独立。一项多中心前瞻性大型研究指出血肿内低密度、黑洞征、漩涡征、混杂征、不规则血肿、密度异质性均是血肿扩大的预测标记，预测的准确性相当，而联合并不能提高预测能力。那么它们之间是否存在空间差异性，病理机制以及血肿扩大的预测价值是否有差异，仍需要进一步的探索性研究。
CT岛征是由Li等近期提出的另一预测早期血肿扩大的指标。其定义为：（1）≥3个散在的小血肿与主要血肿相分离，或（2）≥4个小血肿，部分或全部与主要血肿相连接。这些散在的小血肿（孤立岛征）可以是圆形或椭圆形，且与主要血肿相分隔。与主要血肿相连接的小血肿（连接岛征）呈气泡样或出芽样，但非分叶状。在该研究中，16.3%的脑出血患者出现岛征，而发生血肿扩大的患者出现岛征的比例为44.7%。无论单因素分析还是多因素分析，岛征均与早期血肿扩大相关，预测的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别是44.7%、98.2%、92.7%和77.7%。相比于混杂征及黑洞征，其预测的准确性有了很大的提高。另外，该研究还指出CT岛征亦是不良预后的独立预测标记。他们认为岛征可能是由于血肿扩大时邻近动脉活动性出血所致，也可能是几个破裂的动脉有多灶性的活动性出血所致。与以上描述的征象不同，该征象主要体现的是一种特殊的不规则血肿形态。与传统意义的血肿边界不规则相比，岛征更加具体，临床可操作性及客观性更强。
卫星征是指至少在一个CT层面上存在距离大血肿至少1-20mm，且与之完全分离的大小不超过10mm的小血肿。Shimoda等首次提出这一概念，并指出卫星征是脑出血预后的独立预测因素。Yu等对其预测血肿扩大的能力进行了研究，结果显示158例发病6h以内的脑出血患者中，58例出现了卫星征，而37例血肿扩大的患者中22例存在卫星征，预测血肿扩大的敏感度和特异度分别为59.46%和68.97%（AUC=0.642），预测的准确性要低于CTA点征（敏感度62.16%，特异度87.07%，AUC=0.746）。卫星征还与出血体积大、脑室内扩张、幕上出血及不规则血肿相关，而这些指标均与血肿扩大相关，这可能间接支持了卫星征可预测血肿扩大。但是还无相关研究，其预测价值仍需要更多研究进行验证。
脑出血急性期的管理已经得到越来越多的学者重视，而早期血肿扩大是急性期重要的现象之一，是多种因素共同作用的结果，与早期神经功能预后和远期不良预后显著相关。影像学征象具有方便、直观的特点，同时可以有效地指导后续治疗和预后管理，是一种更具有潜力的预测血肿扩大标记。尽管目前关于血肿扩大的预测标记已经取得了很多成果，但是我们仍然面临着很多的挑战，例如：如何根据这些征象来进一步治疗，以预防早期神经功能恶化和不良预后；如何进行早期的神经功能恢复、预防再复发；还要考虑患者的家庭积极情况及接受能力等问题。因此，该方向仍需要不断探索和完善。
中华神经科杂志 2018年8月第51卷第8期
作者：贺桂女 韩雄（河南省人民医院神经内科） 郭好战（河南省永城市人民医院神经内科）